【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种基于非对称疏水尾可电离脂质的脂质纳米粒及其制备方法和应用，属于药物递送。
技术介绍
1、随着rna干扰(rnai)的发现和小干扰rna(sirna)能瞬时诱导特异性信使rna(mrna)降解的证实，人们在过去的二十年里进行了大量的努力来利用基因沉默进行疾病治疗。sirna、mrna等核酸药物由于能被快速化学合成并以序列依赖性方式直接作用于靶基因而成为理想的候选药物。原则上sirna能够靶向包括剪接变异体和突变体在内的所有基因，这表明sirna适用于靶向不可药物化的蛋白质。因此，sirna对于多种疾病十分有应用前景。
2、由于sirna是多价阴离子和高度亲水性的中等大小分子，因此它几乎不能被细胞摄取。此外，sirna容易被血液中的核酸酶降解，导致sirna不能在靶组织中累积。因此，建立合适的递送载体对sirna药物的开发至关重要。脂质纳米粒(lnp)因其优异的生物降解性、低毒性、结构灵活性、生物相容性及易于大规模制备等优点，已成为非病毒载体中最具临床应用前景的载体。lnp可以保护sirna免于降解，并确保其在循环中的稳定性，减少免疫活化，能够定位于靶组织，并促进细胞内递送。lnp递送系统直径通常约为50～200nm，一般由可电离阳离子脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇(peg)-脂质组成，可以有效地将sirna递送到细胞质中，参与rnai机制并随后抑制特异性mrna翻译。
3、可电离阳离子脂质在基于lnp的sirna递送中起关键作用。首先，在酸性条件下，脂质带正电荷，可将带负电荷的核酸药物装载在
技术实现思路
1、为改善上述技术问题，本专利技术提供了一种式(i)所示的化合物：
2、
3、其中，
4、l1选自a1、a2、a3相同或不同，彼此独立地不存在或者选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：亚c1-6烷基、亚c1-6烷基氧基、亚c2-6烯基、亚c3-8环烷基、亚3-8元杂环基、亚c6-10芳基、亚5-10元杂芳基、nh；每个ra相同或不同，彼此独立地选自c1-10烷基；p和q相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
5、j不存在或者选自h、
6、当j不存在时，b2-j选自-oc(＝o)-、-c(＝o)o-；当j为h时，b2-j选自-nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)nh-；当j为时，b2为n；
7、b1选自n、
8、u1、u2、g1、g2、e1、e2、j1、j2、k1、k2、q1、q2彼此独立地选自-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-、无取代或任选被一个、两个或更多个rb取代的下列基团：亚c1-6烷基、亚c1-6烷基氧基、亚c2-6烯基；每个rb相同或不同，彼此独立地选自oh、c1-10烷基；
9、u1、u2与j1、j2不同；和/或，
10、g1、g2与k1、k2不同；和/或，
11、e1、e2与q1、q2不同；
12、n1、n2相同或不同，彼此独立地选自2-25的数，例如3、5、7、10、12和13。
13、m1、m2相同或不同，彼此独立地选自1-25的数，例如2、4、7、9、15、18和22。
14、根据本专利技术的实施方案，a1、a2、a3相同或不同，彼此独立地不存在或者选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、o、nh、亚哌嗪基、亚苯基。
15、根据本专利技术的实施方案，每个ra相同或不同，彼此独立地选自c1-6烷基；例如甲基、乙基。
16、根据本专利技术的实施方案，l1选自l-1、l-2、l-3、l-4、l-5、l-6、l-7、l-8、l-9、l-10、l-11或l-12；
17、
18、根据本专利技术的实施方案，u1、u2相同或不同，彼此独立地选自-ch2-、-(ch2)u-、-ch(oh)-、-ch2o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-；u选自2、3、4、5、6、7、8、9或10；
19、根据本专利技术的实施方案，j1、j2相同或不同，彼此独立的选自-ch2-、-(ch2)u-、-ch(oh)-、-ch2o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-、-ch＝ch-、-ch2-ch＝ch-；u选自2、3、4、5、6、7、8、9或10。
20、根据本专利技术的实施方案，g1、g2相同或不同，彼此独立地选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch2o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-、-ch＝ch-、-ch2-ch＝ch-。
21、根据本专利技术的实施方案，e1、e2相同或不同，彼此独立地选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch2o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-、-ch＝ch-、-ch2-ch＝ch-。
22、根据本专利技术的实施方案，k1、k2相同或不同，彼此独立地选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch2o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-、-ch＝ch-、-ch2-ch＝ch-、-(ch＝ch)2-、-(ch2-ch＝ch)2-。
23、根据本专利技术的实施方案，q1、q2相同或不同，彼此独立地选自-ch2-、-ch(oh)-、-ch2o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)s-、-ch＝ch-、-ch2-ch＝ch-、-(ch＝ch)2-、-(ch2-ch＝ch)2-。
24、根据本专利技术的实施方案，相同或不同，彼此独立地选自-c8h17、
25、根据本专利技术的实施方案，不同，彼此独立地选自-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述式(I)所示的化合物，其特征在于，A1、A2、A3相同或不同，彼此独立地不存在或者选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、O、NH、亚哌嗪基、亚苯基；
3.根据权利要求1或2所述式(I)所示的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自以下结构的化合物：
4.根据权利要求1-3任一项所述式(I)所示的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自以下结构的化合物：
5.一种空白脂质纳米粒，包括权利要求1-4任一项所述式(I)所示的化合物、中性磷脂、甾类脂质和聚乙二醇脂质(PEG)；
6.权利要求5所述空白脂质纳米粒作为药物载体的应用。
7.一种载药脂质纳米粒组合物，包括权利要求5所述的空白脂质纳米粒、药学上可接受的辅料和药物；
8.权利要求7所述载药脂质纳米粒组合物用于递送siRNA至细胞或器官的应用。
9.权利要求7所述载药脂质纳米粒组合物的制备方法，包括以下
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述式(i)所示的化合物，其特征在于，a1、a2、a3相同或不同，彼此独立地不存在或者选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、o、nh、亚哌嗪基、亚苯基；
3.根据权利要求1或2所述式(i)所示的化合物，其特征在于，式(i)所示化合物选自以下结构的化合物：
4.根据权利要求1-3任一项所述式(i)所示的化合物，其特征在于，式(i)所示化合物选自以下结构的化合物：
5.一种空白脂质纳米粒，包括权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆斌，张菡，刘媛媛，何凤阳，肖军海，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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