【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及用于检测靶标分子的多重检测的方法、设备、试剂和试剂盒。这些方法在诊断应用、为个体患者选择适当疗法、训练神经网络或开发用于此类诊断应用或疗法选择的算法方面具有广泛的实用性。此外，本专利技术还提供了用于检测靶标分子的新型化合物。本专利技术还涉及用于实现注释数据收集和自主注释的方法、系统和设备，更具体地说，涉及用于实现生物样本的顺序成像的方法、系统和设备，以生成用于开发基于深度学习的图像分析模型、用于细胞分类、用于感兴趣特征特征识别和/或用于生物样本的虚拟染色的训练数据。
技术介绍
1、组织学标本经常放置于玻璃载玻片上，其包含固定在对应玻璃载玻片表面的患者组织薄片。利用各种化学或生化工艺，可用一种或几种有色化合物对组织进行染色，以区分细胞成分，并可进一步利用显微镜进行评估。明视野玻片扫描仪通常用于对上述玻片进行数字化分析。
2、分析显微载玻片上的组织样本时，可用有色或荧光染料对组织或组织的某些部分进行染色以助于分析。使用组织学染色可提高对显微结构的可视化或鉴别能力。苏木精和伊红(h&e)染色是组织学样本光镜检查中最常用的染色。
3、除h&e染色法外，还可使用其他染色法或染料来提供更具特异性的染色，以更详细地观察组织形态。免疫组织化学(ihc)染色法具有很强的特异性，因为其使用过氧化物酶底物或碱性磷酸酶(ap)底物进行ihc染色，可提供均匀的染色模式，在观察者看来颜色均匀，细胞内结构(如膜、细胞质和细胞核)清晰可见。福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)组织样本、中期分裂涂片或组织学
4、原位杂交(ish)可用于检测组织样本中的靶标核酸。原位杂交可采用标记有直接可检测部分(如荧光部分)或间接可检测部分(如抗体识别的部分)的核酸，然后产生可检测信号。
5、与其他检测技术(如放射性、化学发光或荧光)相比，色原体检测的灵敏度通常要低得多，但其优点是具有永久性且清晰可见的颜色，可以通过明视野显微镜等手段进行目测。不过，一些新型有用基质可用于应对部分上述缺点。例如，美国专利10，526，646中描述了发色性过氧化物酶底物的使用，该专利的公开内容全文并入本文作为参考。然而，还需要更多具有其他特性的底物，以用于所需的多种场景，包括多重检测，如ihc或ish检测。
6、随着先进深度学习方法的出现，对组织学切片进行高级图像分析的这一新功能可能会改善对特定分子标记、组织特征和细胞器等的检测和评估。
7、这类分析方法(可用于数字病理学等领域)面临的一个挑战是，它们需要大量的训练数据。在某些情况下，训练数据可能需要数以万计的人工识别和注释的对象(如组织特征、细胞器、分子标记等)，往往极其耗时。此外，即使是经验丰富的专业人员在显微镜下评估组织标本时也会遇到困难，无法对患者标本进行准确的解读。例如，在肿瘤内淋巴细胞通过染色检测pd-l1抗原可能很难或不可能做到低误差率。一种方法是使用连续的组织切片，在两张载玻片上分别对不同的生物标记进行染色，然后将其数字化并对齐，用一张载玻片上的染色模式来注释另一张载玻片。这种方法的一个问题是，离散的数字化的层或切片可能在空间上有差异(例如，在方向、焦点、信号强度等方面)；例如，注释层和训练层之间可能存在差异。因此，对于较大或较明显的对象(如大块肿瘤检测)，图像对齐可以做到大致正确或准确，但图像对齐可能不具备细胞级或细胞器级的精度或类似精度，因为相同的细胞不一定出现在两张切片或图像上。这些问题可能会给开发合适的训练数据带来挑战，因为训练数据可能不太适合识别单个细胞、细胞器和/或分子标记物等。
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面提供了一种用于训练虚拟染色机机器学习模型的计算机实现方法，包括：创建一个多记录成像训练数据集，其中一个记录包括受试对象组织样本进行可移除染色后的第一图像，以及受试对象组织样本进行永久染色后的第二图像所指示的基准真相；以及在多记录成像训练数据集上训练虚拟染色机机器学习模型，其中，该机器学习模型响应于一个描绘所述可移除染色的输入图像，以生成一个描绘所述永久染色的虚拟图像。
2、在第一方面的一个实施例中，所述可移除染色选自：苏木精和伊红(h&e)，以及非标记扫描。
3、在第一方面的另一个实施例中，所述非标记扫描选自：拉曼光谱、自发荧光、暗场和纯对比度。
4、在第一方面的另一个实施例中，永久染色选自：非h&e染色，以及特殊染色。
5、在第一方面的另一个实施例中，特殊染色选自：马松三色染色、琼斯银h&e染色，以及周期酸-席夫染色(pas)。
6、在第一方面的另一个实施例中，第二图像是在捕捉第一图像后使用第一图像中描绘的组织样本创建的，其中在捕捉第一图像后，第一图像中的组织样本被处理以去除可移除染色，从而创建清除的组织样本，然后永久染色剂应用于清除的组织样本以创建永久染色的样本，其中第二图像描绘永久染色的样本。
7、在第一方面的另一个实施例中，该方法进一步包括：对于所述记录：识别第一图像中描绘的多个第一生物特征，并识别第二图像中描绘的与第一生物特征相对应的多个第二生物特征；对各个第二图像应用光学流处理和/或非刚性配准处理，以计算各自的对齐图像；其中，光学流处理和/或非刚性配准处理使用在多个第二生物特征和多个第一生物特征之间计算得到的光学流，将第二图像的像素位置与第一图像的相应像素位置对齐；其中，第二图像指示的基准真相包括对齐图像。
8、在第一方面的另一个实施例中，该方法进一步包括：创建多个多记录成像训练数据集；其中，每个多记录成像训练数据集包括第二图像指示的基准真相中描绘的一个不同永久染色；以及在多个多记录成像训练数据集上训练多个虚拟染色机机器学习模型。
9、在第一方面的另一个实施例中，所述虚拟染色机机器学习模型包括生成式对抗网络(gan)，该生成式对抗网络包括生成器网络和判别器网络，其中，训练所述虚拟染色机机器学习模型包括：使用损失函数并根据辨别器网络的能力来训练所述生成对抗式网络以生成虚拟图像，其中，根据一个记录中的第二图像的像素和虚拟图像的像素之间的差异计算得到所述损失函数，其中，所述虚拟图像由生成对抗网络响应于所述一个记录中的第一图像的输入而生成；其中，所述辨别器网络的能力包括区分生成对抗式网络生成的虚拟图像与第二图像的能力。
10、本专利技术的第二方面提供了一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于训练虚拟染色机机器学习模型的计算机实现方法，包括：创建一个多记录成像训练数据集，其中，一个记录包括：
2.根据权利要求1所述的计算机实现方法，其中，所述可移除染色剂选自：苏木精和伊红(H&E)，以及非标记扫描。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的计算机实现方法，其中，所述非标记扫描选自：拉曼光谱、自发荧光、暗场和纯对比度。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的计算机实现方法，其中，永久染色剂选自：非H&E染色剂，以及特殊染色剂。
5.根据权利要求4的计算机实现方法，其中，特殊染色剂选自马松三色染色剂、琼斯银结合H&E染色剂，以及周期性酸-席夫染色剂(PAS)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的计算机实现方法，其中，第二图像是在捕捉第一图像后使用第一图像中描绘的组织样本创建的，其中在捕捉第一图像后，第一图像中的组织样本经过处理以去除可移除染色剂，从而创建清除的组织样本，然后将永久染色剂应用于清除的组织样本以创建永久染色的样本，其中第二图像描绘永久染色的样本。
7.根据权
8.根据权利要求1-7中任一项所述的计算机实现方法，进一步包括：创建多个多记录成像训练数据集，其中，每个多记录成像训练数据集包括第二图像指示的基准真相中描绘的一个不同永久染色剂，以及在多个多记录成像训练数据集上训练多个虚拟染色机机器学习模型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的计算机实现方法，其中，所述虚拟染色机机器学习模型包括生成式对抗网络(GAN)，该生成式对抗网络包括生成器网络和判别器网络，其中，训练所述虚拟染色机机器学习模型包括：使用损失函数并根据辨别器网络的能力来训练所述生成器网络以生成虚拟图像，其中，根据一个记录中的第二图像的像素和虚拟图像的像素之间的差异计算得到所述损失函数，其中，所述虚拟图像由生成器网络响应于所述一个记录中的第一图像的输入而生成；其中，所述辨别器网络的能力包括区分生成器网络生成的虚拟图像与第二图像的能力。
10.一种用于生成虚拟染色组织图像的计算机实现方法，包括：将用可移除染色剂进行染色后的受试对象组织样本的靶标图像输入根据权利要求1训练的虚拟染色机机器学习模型；以及获得合成图像，所述合成图像描绘了用永久染色剂进行染色后的组织样本。
11.根据权利要求10所述的计算机实现的方法，进一步包括：从多个虚拟染色机机器学习模型中选择至少一个虚拟染色机机器学习模型，其中，每个虚拟染色机机器学习模型都是在不同的多记录成像训练数据集上训练的，每个多记录成像训练数据集包括第二图像指示的基准真相中描绘的一个不同永久染色剂，其中，所述靶标图像被输入到每个选中的虚拟染色机机器学习模型。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的计算机实现方法，进一步包括：分析所述靶标图像，以从多个样本组织类型中确定所述组织样本的类型，并根据所述组织样本的类型选择至少一个虚拟染色机机器学习模型，其中多个虚拟染色机机器学习模型是在不同的多记录成像训练数据集上训练的，不同的多记录成像训练数据集包括不同类型组织的不同永久染色剂。
13.一种用于训练虚拟染色机机器学习模型的计算机实现方法，包括：创建一个多记录成像训练数据集，其中一个记录包括：
14.根据权利要求13所述的计算机实现的方法，其中，组织样本首先用可移除染色剂进行染色以生成可移除染色剂染色后的样本，在捕捉第一图像之前捕捉可移除染色剂染色后的样本的第二图像，处理可移除染色剂染色后的样本以清除可移除染色剂以生成清除的组织样本，清除的组织样本用永久染色剂进行染色以获取永久染色剂染色后的样本，然后，捕捉描绘永久染色剂染色后的样本的第一图像。
15.一种用于生成虚拟染色组织图像的计算机实现方法，包括：将进行永久染色剂染色后的受试对象组织样本的靶标图像输入根据权利要求12训练的虚拟染色机机器学习模型；以及获得合成图像，所述合成图像描绘了用H&E染色剂进行染色后的组织样本。
16.根据权利要求15所述的计算机实现方法，其中，所述永久染色剂包括免疫组化(IHC)标记染色剂。
17.根据权利要求15或16所述的计算机实现的方法，其中，所述永久染色剂选自：PD-L1染色剂，HER2染色剂，以及免疫组化(IHC)染色剂。
18.一种用于生成虚拟染色组织图像的计算机实现方法，包括：
19.一种计算设备，包括至少一个处理器，该处理器根据权利要求1-18中任一项所述的方法，执行用于训练虚拟染色机机器学习模型和/或用于通过虚拟染色机机器学习...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于训练虚拟染色机机器学习模型的计算机实现方法，包括：创建一个多记录成像训练数据集，其中，一个记录包括：
2.根据权利要求1所述的计算机实现方法，其中，所述可移除染色剂选自：苏木精和伊红(h&e)，以及非标记扫描。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的计算机实现方法，其中，所述非标记扫描选自：拉曼光谱、自发荧光、暗场和纯对比度。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的计算机实现方法，其中，永久染色剂选自：非h&e染色剂，以及特殊染色剂。
5.根据权利要求4的计算机实现方法，其中，特殊染色剂选自马松三色染色剂、琼斯银结合h&e染色剂，以及周期性酸-席夫染色剂(pas)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的计算机实现方法，其中，第二图像是在捕捉第一图像后使用第一图像中描绘的组织样本创建的，其中在捕捉第一图像后，第一图像中的组织样本经过处理以去除可移除染色剂，从而创建清除的组织样本，然后将永久染色剂应用于清除的组织样本以创建永久染色的样本，其中第二图像描绘永久染色的样本。
7.根据权利要求6的计算机实现方法，进一步包括：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的计算机实现方法，进一步包括：创建多个多记录成像训练数据集，其中，每个多记录成像训练数据集包括第二图像指示的基准真相中描绘的一个不同永久染色剂，以及在多个多记录成像训练数据集上训练多个虚拟染色机机器学习模型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的计算机实现方法，其中，所述虚拟染色机机器学习模型包括生成式对抗网络(gan)，该生成式对抗网络包括生成器网络和判别器网络，其中，训练所述虚拟染色机机器学习模型包括：使用损失函数并根据辨别器网络的能力来训练所述生成器网络以生成虚拟图像，其中，根据一个记录中的第二图像的像素和虚拟图像的像素之间的差异计算得到所述损失函数，其中，所述虚拟图像由生成器网络响应于所述一个记录中的第一图像的输入而生成；其中，所述辨别器网络的能力包括区分生成器网络生成的虚拟图像与第二图像的能力。
10.一种用于生成虚拟染色组织图像的计算机实现方法，包括：将用可移除染色剂进行染色后的受试对象组织样本的靶标图像输入根据权利要求1训练的虚拟染色机机器学习模型；以及获得合成图像，所述合成图像描绘了用永久染色剂进行染色后的组织样本。
11.根据权利要求10所述的计算机实现的方法，进一步包括：...
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