【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种地西他宾前药化合物，尤其涉及一种ros响应的地西他宾前药化合物，还涉及上述地西他宾前药化合物的制法及应用。
技术介绍
1、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, aml)是一类高度异质的血液系统恶性肿瘤,是一种骨髓内造血干细胞的克隆异常，导致大量异常分化的髓系细胞在骨髓内聚集导致的疾病。尽管在过去不断出现新的治疗方式，如化疗和骨髓移植等能在短时间内控制住病情，但是化疗会附带严重的脱靶毒副作用，如中性粒细胞和血小板减少等；除此之外，aml细胞还通过上调炎症因子相关通路及抗凋亡蛋白的表达促使耐药，致使aml总体治疗效果较差，复发率仍然居高不下。
2、microrna（mirna）是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小rna，其在细胞内具有多种重要的调节作用，其可通过破坏靶mrna的稳定性、抑制靶mrna的翻译来对靶mrna发挥调控作用。每个mirna可以有多个靶基因，而几个mirna也可以调节同一个基因。因此，选择合适的mirna序列能诱发对特定mrna高效特异性降解，阻断靶基因的表达，从而实现治疗特定疾病的目的。外源性mirna发挥作用时必须穿过细胞膜才能与细胞内部的mrna相互作用。然而，细胞膜作为一种磷脂双分子层带有负电性，这使带负电且亲水性的mirna不易通过被动扩散途径被摄取。且mirna易被血液中大量存在的核酸酶降解，稳定性很差。因此，mirna的体内有效递送必须借助合适的载体。
3、前体药物，也称为前药，是生物惰性化合物，在给药后被激活为药理活性物
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种ros响应的地西他宾前药化合物，还提供上述ros响应的地西他宾前药化合物的制法及其在制备治疗血液恶性肿瘤的脂质组合物中的应用。
2、技术方案：本专利技术所述的ros响应的地西他宾前药化合物，结构式如下：；
3、其中，x为或，n为0至7的整数；
4、y为ros响应键，包括硫缩酮、硼酸酯、硫醚键、二茂铁、含硒键或含碲键；
5、z为磷脂酰乙醇胺类化合物，包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺；
6、a为x和y之间的连接键为酯键或酰胺键，结构为或；
7、b为y与z之间的连接键为酰胺键，结构为。
8、其中，y优选为、、、、、、、、。
9、其中，z优选为、、、、。
10、所述的ros响应的地西他宾前药化合物包括以下结构：、、、、、、、、、、、、。
11、上述的地西他宾前药化合物的制法，包括以下步骤：
12、（1）将磷脂酰乙醇胺类化合物与带有ros响应基团的化合物通过酰胺化反应制备中间化合物1：；
13、（2）将地西他宾与氨基带有保护基团的直链氨基酸通过酯化反应制备中间化合物2：；
14、（3）通过酸碱水解反应去除中间化合物2分子中的保护基团，制备中间化合物3：；
15、（4）将中间化合物1与中间化合物3通过酰胺化反应或者将中间化合物1与地西他宾通过酯化反应制备通式ⅰ所示地西他宾前药。
16、上述的地西他宾前药化合物还可以应用在制备治疗血液恶性肿瘤的药物中。
17、其中，所述血液恶性肿瘤包括急性髓系白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤或慢粒白血病。
18、其中，所述药物为负载地西他宾前药化合物的脂质组合物；所述脂质组合物由可电离脂质材料、其他脂质材料和地西他宾前药化合物组成。
19、其中，所述药物还可以负载基因药物，所述基因药物选自sirna、mirna、mrna、aso、cricrna、ssrna、shrna、ssdna中的一种或多种。
20、其中，脂质组合物中，可电离脂质、其他脂质材料、基因药物与的地西他宾前药化合物质量比为10~50：10~60：0~4：10~40。
21、其中，可电离脂质为dlin-mc3-dma、sm-102、alc-0315中的一种，优选为alc-0315；所述其他脂质材料，为二油酰基卵磷脂(dopc)、氢化大豆磷脂酰甘油(hspg)、卵磷脂酰甘油(epg)、卵磷脂酰肌醇(epi)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(hspe)、磷脂酰乙醇胺(epe)、大豆磷脂酰胆碱(spc)、大豆磷脂酰甘油(spg)、大豆磷脂酰丝氨酸(sps)、大豆磷脂酰肌醇(spi)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(hsps)、大豆磷脂酰乙醇胺(spe)、大豆磷脂酸(spa)、氢化卵磷脂酰胆碱(hepc)、氢化卵磷脂酰甘油(hepg)、卵磷脂酰丝氨酸(eps)、氢化卵磷脂酰肌醇(hepi)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(heps)、氢化磷脂酰乙醇胺(hepe)、氢化磷脂酸(hepa) 、氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、氢化大豆磷脂酰肌醇(hspi)、氢化大豆磷脂酸(hspa)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(dspi)、卵磷脂酰胆碱(epc)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、磷脂酸(epa)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(dope)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(pspc)、二棕榈酰磷脂酸(dppa)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(pspg)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(mope)、生育酚、脂肪酸的铵盐、磷脂的铵盐、甘油酯的铵盐、二月桂酰乙基磷酸胆碱(dlep)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(dsps)、二豆蔻酰乙基磷酸胆碱(dmep)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(dpep)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(dsep)、n-(2, 3-二-(9- (z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-n, n,n-三甲基氯化铵(dotma)、1, 2-双(油酰氧基)-3-(三甲基铵)丙烷(dotap)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二硬脂酰磷脂酸(dspa)、二豆蔻酰磷脂酰肌醇(dmpi)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(dppi)、二豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(dmps)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(dpps)、肉豆蔻酰溶血卵磷脂(m-lysopc)、棕榈酰溶血卵磷脂(p-lysopc)、硬脂酰溶血卵磷脂(s-lysopc)、二硬脂酰基磷脂酰乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种ROS响应的地西他宾前药化合物，其特征在于，所述化合物结构式如下：；
2.根据权利要求1所述的地西他宾前药化合物，其特征在于，Y为、、、、、、、、。
3.根据权利要求1所述的地西他宾前药化合物，其特征在于，Z为、、、、。
4.一种权利要求1所述的地西他宾前药化合物的制法，其特征在于，包含以下步骤：
5.一种权利要求1所述的地西他宾前药化合物在制备治疗血液恶性肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述血液恶性肿瘤包括急性髓系白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤或慢粒白血病。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为负载地西他宾前药化合物的脂质组合物；所述脂质组合物由可电离脂质材料、其他脂质材料和地西他宾前药化合物组成。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述脂质组合物负载基因药物，所述基因药物选自siRNA、miRNA、mRNA、ASO、cricRNA、ssRNA、shRNA、ssDNA中的一种或多种。
9.根据权利要求7所
10.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述组成，采用的制备方法包括脂质体挤出法、薄膜水化法、纳米沉淀法、微流控、冲击射流式混合法、薄膜分散法、逆相蒸发法、复乳法及溶剂注入法、热熔法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超临界逆相蒸发法、透析法、溶剂挥发法或冻干法。
...【技术特征摘要】
1.一种ros响应的地西他宾前药化合物，其特征在于，所述化合物结构式如下：；
2.根据权利要求1所述的地西他宾前药化合物，其特征在于，y为、、、、、、、、。
3.根据权利要求1所述的地西他宾前药化合物，其特征在于，z为、、、、。
4.一种权利要求1所述的地西他宾前药化合物的制法，其特征在于，包含以下步骤：
5.一种权利要求1所述的地西他宾前药化合物在制备治疗血液恶性肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述血液恶性肿瘤包括急性髓系白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤或慢粒白血病。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为负载地西他宾前药化合物的脂质组合物；所述脂质组合物由可电离脂质材料、其他脂质材料和地西他宾前药化合物组成。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述脂质组合物负载基因药物，所述基因药物选自sirna、mirna、mrna、aso、cricrna、ssrna、shrna、ssdna中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述可电离脂质为dlin-mc3-dma、sm-102、alc-0315中的一种；所述其他脂质材料，为二油酰基卵磷脂、氢化大豆磷脂酰甘油、卵磷脂酰甘油、卵磷脂酰肌醇、氢化大豆磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇、氢化大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酸、氢化卵磷脂酰胆碱、氢化卵磷脂酰甘油、卵磷...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹莉芳，辛晓斐，朱春莉，赵鹏博，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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