【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药合成。具体地，本专利技术涉及一种制备具有≥99.9％的纯度的托比司他的方法。
技术介绍
1、托匹司他，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。
2、托比司他的一条主要合成路线包括以2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经肼解、加成、环合反应后获得托比司他成品。现有技术中制备托比司他的这个过程的反应步骤较长，基团较活泼，产生的杂质可高达十几种，若不进行纯化，得到的托比司他粗品纯度低，杂质高，达不到产品质量要求。因此需要对获得的托比司他成品进行进一步的重结晶或成盐转换等除杂工艺，才能满足质量要求，这导致托比司他收率大大降低。
3、现有技术中需要一种生产托比司他的方法，该方法简单易操作，能耗低，收率高，能够直接获得杂质含量小，纯度高的托比司他成品，适合工业化大生产。
技术实现思路
1、专利技术目的
2、鉴于上述
技术介绍
部分中所描述的现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种制备具有≥99.9％的纯度的式(ii)的托比司他的方法。
3、技术方案
4、为了实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
5、方案1：一种制备具有≥99.9％的纯度的式(ii)的托比司他的方法，该方法包括使纯度为约≥99.9％的式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲
6、
7、方案2：根据上述方案1所述的方法，其中所述纯度为约≥99.9％的式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼是利用极性非质子溶剂对纯度为约<99.9％的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼进行一次或多次重结晶获得的，其中所述极性非质子溶剂优选包含n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
8、方案3：根据上述方案2所述的方法，其中所述重结晶包括使1重量份的所述纯度为约<99.9％的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼在约60至约80℃的温度下溶解在约10至约15重量份的所述极性非质子溶剂中；并将获得的溶液冷却至约20至约25℃以析出固体，将所析出的固体过滤、洗涤和干燥后获得所述纯度为约≥99.9％的式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼。
9、方案4：根据上述方案1至3中任一项所述的方法，其中所述环合反应在醇溶剂中进行，且
10、所述醇溶剂包含浓度在约30至约70体积％范围内的醇水溶液，所述醇优选包含甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和仲丁醇中的一种或多种；和/或
11、所述纯度为约≥99.9％的式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼在所述醇溶剂中的浓度在约0.1至约0.2g/ml范围内。
12、方案5：根据上述方案1至4中任一项所述的方法，其中
13、所述环合反应在约70至约90℃的温度下进行；和/或
14、所述环合反应进行约2至约3小时。
15、方案6：根据上述方案1至5中任一项所述的方法，其中所述式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼是通过包括以下步骤的过程获得的：
16、步骤1：使式(iii)的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼进行肼解反应以
17、获得式(iv)的2-氰基异烟酰肼：
18、
19、其中优选地，
20、所述肼解反应是在约15至约25℃的温度下进行的；和/或
21、所述肼解反应中使用的所述式(iii)的2-氰基异烟酸甲酯与所述水合肼的摩尔比例在约1:(1.2-2.0)范围内；和/或
22、所述肼解反应是在醇溶剂中进行的，且所使用的所述式(iii)的2-氰基异烟酸甲酯与所述醇溶剂的质量比例在约1:(6-10)范围内，其中所述醇溶剂优选包含甲醇溶剂；和/或
23、所述肼解反应进行约20至约30分钟；
24、步骤2：使得自步骤1的式(iv)的2-氰基异烟酰肼与4-氰基吡啶进行加成反应以获得所述式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异
25、烟酰肼：
26、
27、其中优选地，
28、所述加成反应是在约20至约30℃的温度下进行的；和/或
29、所述加成反应中使用的所述式(iv)的2-氰基异烟酰肼与所述4-氰基吡啶的摩尔比例在约1:(1.0-2.0)范围内；和/或
30、所述加成反应是在醇溶剂中，在碱金属醇盐的存在下进行的，且所述式(iv)的2-氰基异烟酰肼与所述醇溶剂的质量比例在约1:(5-10)范围内，和所述式(iv)的2-氰基异烟酰肼与所述碱金属醇盐的摩尔比例在约1:(0.1-1.0)范围内，其中所述醇溶剂优选包含甲醇溶剂，和所述碱金属醇盐优选包含甲醇钠；和/或
31、所述加成反应进行约1至约3小时。
32、方案7：由根据上述方案1至6中任一项所述的方法制备的托比司他。
33、方案8：根据上述方案7所述的托比司他，其在被制备后仅经过过滤、洗涤和干燥处理后即具有约≥99.9％的纯度，且包含检出量以下的杂质i和/或杂质iii，以及总量为约≤0.04％的总的以下的杂质i、杂质ii和杂质iii：
34、
35、
36、技术效果
37、本专利技术的专利技术人在研究了托比司他制备过程中的几种主要杂质的来源后，创造性地提出了它们的去除方法。
38、在本专利技术的制备方法中，通过控制中间体原料n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼的纯度达到99.9％以上，例如使所获得的中间体粗品在诸如dmf的极性非质子溶剂中重结晶，将所述中间体中的各种杂质含量都降到极低，从而使中间体纯度极大提高，达到99.9％以上，从而不仅有利于下一步的环合反应的进行，而且高纯度的中间体进行下一步环合反应得到的托比司他在仅经过滤、洗涤和干燥的简单处理后即可具有极高的纯度，可达到99.9％以上，并且主要的难去除杂质i、杂质ii和杂质iii的总含量小于约0.04％，特别地，杂质i和杂质iii的含量均在检出限以下。
39、本专利技术的方法使得最终获得的托比司他产品无需进一步经历重结晶或成盐转换等复杂的除杂工艺，即可满足质量要求，且收率大大提高。本专利技术的制备方法简单易操作，能耗低，工艺成本低，适合工业化大生产。
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1.一种制备具有≥99.9％的纯度的式(II)的托比司他的方法，其特征在于，该方法包括使纯度≥99.9％的式(I)的N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼进行环合反应以获得所述托比司他，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯度≥99.9％的式(I)的N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼是利用极性非质子溶剂对纯度<99.9％的N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼进行一次或多次重结晶获得的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂包含N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述重结晶包括使1重量份的所述纯度<99.9％的N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼在60至80℃的温度下溶解在10至15重量份的所述极性非质子溶剂中；并将获得的溶液冷却至20至25℃以析出固体，将所析出的固体过滤、洗涤和干燥后获得所述纯度≥99.9％的式(I)的N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
9.由根据权利要求1至8中任一项所述的方法制备的托比司他。
10.根据权利要求9所述的托比司他，其在被制备后仅经过过滤、洗涤和干燥处理后即具有≥99.9％的纯度，且包含检出量以下的杂质I和/或杂质III，以及总量为≤0.04％的总的以下的杂质I、杂质II和杂质III：
...【技术特征摘要】
1.一种制备具有≥99.9％的纯度的式(ii)的托比司他的方法，其特征在于，该方法包括使纯度≥99.9％的式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼进行环合反应以获得所述托比司他，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯度≥99.9％的式(i)的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼是利用极性非质子溶剂对纯度<99.9％的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼进行一次或多次重结晶获得的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂包含n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述重结晶包括使1重量份的所述纯度<99.9％的n-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酰肼在...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖辉，马宁宁，杨藏军，韩啸，董永广，刘晓莲，段广播，薛雷，常红还，
申请(专利权)人：河北冀衡药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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