【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种合成依拉司群的方法及中间体化合物。
技术介绍
1、乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7～10％，过去肺癌一直处于癌症发病榜首，但在2020年乳腺癌新发病例数多于肺癌，成为全球第一大癌。
2、依拉司群(elacestrant)是一种雌激素受体拮抗剂，可与雌激素受体-α(erα)结合。在er阳性(er+)her2阴性(her2-)乳腺癌细胞中，依拉司群在诱导通过蛋白酶体途径介导的erα蛋白降解的浓度下抑制17β-雌二醇介导的细胞增殖。依拉司群在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，作为一种口服选择性雌激素受体降解剂，在临床研究中已显示出优于标准二线治疗(如氟维司群)的前景，可用于治疗转移性激素受体阳性乳腺癌患者，并于2023年1月通过fda批准，正式投入临床使用。
3、专利申请us20060116364a1公开了有选择性雌激素受体调节剂活性的化合物的制备，包括依拉司群(说明书310页，实施例736)及众多结构类似物，该制备方法获得的化合物均为毫克级别，不适合放大生产，应用性很低。
4、专利申请cn113348163 a公开了一种制备依拉司群的方法(说明书第14页，化合物1即为依拉司群)，该方法起始化合物昂贵且难以购买，中间体b到c的氢化步骤需要加压，实验条件苛刻，放大生产困难且有较大的安全风险。两次的偶联均涉及贵金属试剂，生产成本较高。反应路线如下所示：
5、
6、因此，开发一种新的合成依拉司群的方法具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种合成依拉司群的方法，该方法路线新颖，物料价廉易得，反应条件温和，后处理方便，成本低，安全性高，非常适合工业化生产。
2、本专利技术提供以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供一种合成依拉司群中间体化合物11的方法，包括步骤：
4、1)化合物1经脱甲基反应，得到化合物2；
5、2)化合物2经溴代反应，得到化合物3；
6、3)化合物3经羟基保护反应，得到化合物4；
7、4)化合物4经还原反应，得到化合物5；
8、5)化合物5经消去反应，得到化合物6；
9、6)化合物6经偶联反应，得到化合物7；
10、7)化合物7经硝基还原反应，得到化合物8；
11、8)化合物8经取代反应，得到化合物9
12、9)化合物9经还原反应，得到化合物10；
13、10)化合物10经手性拆分，得到化合物11；
14、反应式如下：
15、
16、其中，r1表示羟基保护基。
17、所述方法包括以下一个或多个特征：
18、在一种实施方案中，步骤1)中，化合物1在酸存在下发生脱甲基反应，得到化合物2；所述酸选自氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸中的至少一种；
19、在一种实施方案中，步骤1)中，反应温度为100～130℃，反应完成后，反应液降温析出固体，过滤，得到化合物2；
20、在一种实施方案中，步骤2)中，化合物2与溴代试剂发生溴代反应，得到化合物3。优选地，所述溴代试剂为溴化铜；
21、在一种实施方案中，步骤2)中，化合物2与溴代试剂的摩尔比是1:2；
22、在一种实施方案中，步骤2)中，反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为60～100℃；
23、在一种实施方案中，步骤3)中，化合物3在碱存在条件下与r1x反应，得到化合物4；其中，r1表示羟基保护基，选自tms、tes、tbs、tips、tbdps、tbdms、t-bu、甲基、苄基、pmb、boc、cbz、fmoc、mom、sem、特戊酰基；x表示卤素，选自氟、氯、溴、碘；
24、在一种实施方案中，步骤3)中，所述碱为三乙胺；r1x为特戊酰氯；
25、在一种实施方案中，步骤3)中，化合物3与r1x的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:1.5，化合物3与碱的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1～1.5)，更优选为1:1.1；
26、在一种实施方案中，步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～20℃；
27、在一种实施方案中，步骤4)中，化合物4在还原剂作用下发生还原反应，得到化合物5，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂中的至少一种；
28、在一种实施方案中，步骤4)中，化合物4与还原剂的摩尔比是1:(1～2)，优选为1:1.3；
29、在一种实施方案中，步骤4)中，反应溶剂为无水乙醇；
30、在一种实施方案中，步骤5)中，化合物5在酸存在下发生消去反应，得到化合物6，所述酸为对甲苯磺酸；
31、在一种实施方案中，步骤5)中，反应溶剂为甲苯，反应温度为110～130℃，例如120℃；
32、在一种实施方案中，步骤6)中，化合物6与4-溴-3-硝基苯甲醚在过渡金属催化下发生偶联反应，得到化合物7，过渡金属为pd(dppf)2cl2和cu的组合；
33、在一种实施方案中，步骤6)中，反应溶剂为二甲亚砜；反应温度为50～70℃。
34、在一种实施方案中，步骤7)中，化合物7在过渡金属、还原剂存在下发生还原反应，得到化合物8；过渡金属是钯催化剂，还原剂是氢气；
35、在一种实施方案中，步骤7)中，过渡金属选自pd(pph3)4、pd2(dba)3、pdcl2(pph3)2、pd(oac)2、pd-c中的至少一种，优选为pd-c；
36、在一种实施方案中，步骤7)中，反应可以在加压或者不加压(常压)条件下进行，优选在常压条件下进行；
37、在一种实施方案中，步骤7)中，反应溶剂选自乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、乙醇、甲醇、正己烷中的一种或任意组合，优选为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂；反应温度是40～100℃，优选的是50～70℃，例如55～65℃；
38、在一种实施方案中，步骤8)中，化合物8在碱存在条件下与碘乙烷反应得到化合物9；碱可选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、氢化钠中的至少一种；
39、在一种实施方案中，步骤8)中，化合物8与碘乙烷的摩尔比为1:(1～10)，优选的是1:5，化合物8与碱的摩尔比是1:(1～10)，优选的是1:5；
40、在一种实施方案中，步骤8)中，反应溶剂为四氢呋喃；
41、在一种实施方案中，步骤9)中，化合物9在过渡金属，还原剂存在下发生还原反应，得到化合物10；优选地，过渡金属是钯催化剂，还原剂是氢气；
42、在一种实施方案中，步骤9)中，过渡金属可选自pd(pph3)4、pd2(dba)3、pdcl2(pph3)2、pd(oac)2、pd-c中的至少一种，优选为pd-c；
43、在一种实施方案中，步骤9)中，反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成化合物11的方法，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：
3.如权利要求2所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：
4.一种合成依拉司群的方法，包括步骤：
5.如权利要求4所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：
6.如权利要求5所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：
7.化合物12，结构式如下所示：
8.化合物13，结构式如下所示：
9.化合物14，结构式如下所示：
10.如要求要求7～9任一项所述的化合物，其中R1为特戊酰基；R2为叔丁氧羰基。
【技术特征摘要】
1.一种合成化合物11的方法，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：
3.如权利要求2所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：
4.一种合成依拉司群的方法，包括步骤：
5.如权利要求4所述的方法，其中包括以下一个或多个特征：...
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