【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗fgfr2活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、胆道癌(btc)是一种罕见的异质性疾病，包括胆道树中出现的各种侵袭性恶性肿瘤。btc包括肝内胆管癌(icca)、肝外胆管癌(ecca)。患者的5年总生存率一直保持在2％以下，成纤维细胞生长因子受体(fgfr)在大约15-20％的肝内胆管癌中被异常激活。
2、fgf receptor2(fgfr2)(成纤维细胞生长因子受体2)：fgfr2又称cd332，由位于10号染色体上的fgfr2基因编码的蛋白。fgfr家族包括4种受体亚型，分别为fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4，以及多达22个成纤维细胞生长因子配体(fgfs)，它们是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路(fgfs/fgfrs信号通路)的一部分，负责调节多个器官系统的基本发育途径，并在许多生理和病理过程中发挥重要作用，包括调节血管生成、组织稳态、伤口修复，通过调节细胞的增殖、分化、存活、迁移和代谢进行肿瘤转化。在多种实体瘤中发现了fgfr2突变，以尿路上皮癌与肝内胆管癌最为常见，其中肝内胆管癌(icc)中的融合突变占总基因突变的9％。此外，fgfr2通过可变剪接编码着具有不同表达域和配体特异性的fgfr2b和fgfr2c。
3、fgfr2融合、扩增和突变是多种肿瘤类型中发生的致癌驱动因素。尽管泛fgfr抑制剂观察到的临床疗效验
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供一类杂环类化合物或其药学上可接受的盐，将其应用于fgfr2抑制剂。本专利技术中的化合物能有效抑制fgfr2并可用于治疗肿瘤等疾病。
2、本专利技术提供一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
3、
4、在一些实施方案中，通式(i)选自通式(ia),
5、
6、在一些实施方案中，环b、环c、环d各自独立的选自苯基、苯并c4-6碳环、5至6元杂芳基、苯并4至7元杂环基或8-14元并环杂芳基，所述环b任选被1至6个rb取代，所述环c任选被1至6个rc取代，所述环d任选被1至6个rd取代；
7、在一些实施方案中，环b、环d各自独立的选自苯基、萘基、苯并c4-6碳环、苯并4至7元杂环基、5至6元杂芳基或8-10元并环杂芳基，所述环b任选被1至4个rb取代，所述环d任选被1至4个rd取代；
8、在一些实施方案中，环b、环d各自独立的选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基，所述环b任选被1至4个rb取代，所述环d任选被1至4个rd取代；
9、在一些实施方案中，环b选自任选被1至3个rb取代的如下基团之一：其右侧与环c相连；
10、在一些实施方案中，环d选自任选被1至3个rd取代的如下基团之一：其左侧与环c相连；
11、在一些实施方案中，环c选自
12、在一些实施方案中，a选自c1-6烷基、苯基、5至6元杂芳基、c3-6碳环、4至8元杂环、6-10元桥杂环、6-10元螺杂环，所述a任选被1至4个ra取代；
13、在一些实施方案中，a选自c1-4烷基、苯基、5至6元杂芳基、c3-6单碳环、4至8元杂单环、7-10元桥杂环、7-10元螺杂环，所述a任选被1至4个ra取代；
14、在一些实施方案中，a选自任选被1至4个ra取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、1,3-二氧戊烷基、1,4-二氧己烷基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基；
15、在一些实施方案中，a选自任选被1至4个ra取代的如下基团之一：
16、在一些实施方案中，l选自-o-c0-4亚烷基-、-n(rq1)-c0-4亚烷基-、-c(＝o)n(rq1)-c0-4亚烷基-、-n(rq1)c(＝o)-c0-4亚烷基-、-c(＝o)-，所述的亚烷基任选被1至6个rk取代；
17、在一些实施方案中，l选自-o-c0-2亚烷基-、-n(rq1)-c0-2亚烷基-、-c(＝o)n(rq1)-c0-2亚烷基-、-n(rq1)c(＝o)-c0-2亚烷基-、-c(＝o)-，所述的亚烷基任选被1至4个rk取代；
18、在一些实施方案中，l选自-o-、-n(rq1)-、-c(＝o)n(rq1)-、-n(rq1)c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(rq1)-亚甲基-、-n(rq1)c(＝o)-亚甲基-，所述的亚甲基任选被1至2个rk取代；
19、在一些实施方案中，l选自-o-、-nh-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-亚甲基-、-nhc(＝o)-亚甲基-，所述的亚甲基任选被1至2个rk取代；
20、在一些实施方案中，rq1各自独立的选自h、c1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个rk取代；
21、在一些实施方案中，rq1各自独立的选自h、c1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个rk取代；
22、在一些实施方案中，rq1各自独立的选自h、甲基、乙基；
23、在一些实施方案中，-l-a选自-o-苯基、-nh-苯基、-o-嘧啶基、-nh-嘧啶基、-o-吡啶基、-nh-吡啶基、-c(＝o)nh-环丙基、-nhc(＝o)-环丙基、-c(＝o)nh-环丁基、-nhc(＝o)-环丁基、-c(＝o)nh-ch2-环丙基、-nhc(＝o)-ch2-环丙基、-c(＝o)nh-ch2-环丁基、-nhc(＝o)-ch2-环丁基、-c(＝o)-环丙基、-c(＝o)-环丁基、-c(＝o)-环戊基、-c(＝o)nh-甲基、-nhc(＝o)-甲基、-c(＝o)nh-乙基、-nhc(＝o)-乙基、-c(＝o)nh-环戊基、-c(＝o)-氮杂环戊基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环戊基、甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基任选被1至3个ra取代；
24、在一些实施方案中，-l-a选自任选被1至3个ra取代的如下基团之一：-c(＝o)-吗啉基、-c(＝o)-氮杂环丁基、-c(＝o)-哌啶基、-c(＝o)-哌嗪基、
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【技术保护点】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，其中，
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1所示结构之一。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、
9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与FGFR2活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
11.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选活性或表达量相关疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(i)所示的化合物，其中，
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自...
【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，秦林，魏琦，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：西藏海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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