【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及腺苷受体拮抗剂合成，尤其是涉及一类2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作a2br拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对a2br的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
技术介绍
1、腺苷(adenosine)，一种由腺嘌呤的n-9与d-核糖的c-1通过β-糖苷键连接而成的化合物，是许多生理功能的内源性调节剂。腺苷与腺苷受体(adenosine receptor,ar)结合引起胞内下游信号变化，在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。腺苷受体是g蛋白偶联受体(g-protein coupled receptor,gpcr)，具有典型的七次跨膜结构，目前发现腺苷受体有4种亚型，分别是a1r、a2ar、a2br、a3r，这些受体被广泛认为是治疗不同神经、代谢和炎症疾病的药物靶点。这四个亚型中，a1r与a3r偶联gi/o通路，激活后抑制腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,ac)活性，降低胞内camp水平；而a2ar和a2br偶联gs通路，激活后增强腺苷酸环化酶活性，促进camp的产生(borea p a,gessi s,merighi s,et al.pharmacology of adenosine receptors:the state of the art[j].physiological reviews,2018,98(3):1591-625)。
2、腺苷受体广泛分布于人体各系统，但不同亚型受体的组织分布有所差异
3、由于a2br对腺苷的亲合力远低于其他三种腺苷受体，所以最初对a2br的研究较少，但是越来越多的证据表明这种亚型在癌症、糖尿病以及肾脏、肺部和血管疾病的炎症和免疫反应方面发挥着重要作用。例如：deepakmittal等人研究发现，a2br在多种肿瘤中过度表达，与三阴性乳腺癌、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病的不良预后相关；a2br的过表达促进了肿瘤细胞的增殖和迀移；a2br抑制剂与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用可以显著降低小鼠三阴性乳腺癌模型中的肿瘤转移；敲除小鼠体内或人结肠癌细胞系中的a2br显著降低结肠癌的转移和细胞的成瘤性。这些结果均表明，抑制a2br可抑制肿瘤的转移，因此a2br有望成为治疗肿瘤的一个理想靶点(mittal d,sinha d,barkauskas d,young a,kalimuthom,stannard k,caramia f,et al.adenosine 2b receptor expression on cancer cellspromotes metastasis.cancer research 2016,76(15),4372-4382)。此外，a2br还与炎症相关。临床研究显示，在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中存在高浓度的腺苷，这些腺苷会引发哮喘病人的支气管收缩(singh patidar b,meena a,kumar m,et al.adenosinemetabolism in copd:a study on adenosine levels,5'-nucleotidase,adenosinedeaminase and its isoenzymes activity in serum,lymphocytes and erythrocytes[j].copd,2018,15(6):559-71)。而a2br介导的肥大细胞、气道和支气管上皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、肠上皮细胞、单核细胞和树突状细胞中几种炎症细胞因子(il-4,il-6,il-8,il-10和内皮素等)的释放，在哮喘中起到了关键的病理作用(karmouty-quintana h,zhong h,acero l,et al.the a2b adenosine receptor modulates pulmonaryhypertension associated with interstitial lung disease[j].the faseb journal,2012,26(6):2546-57)，因此研究人员认为a2br可能是腺苷在人类哮喘中的作用的主要媒介。综上，a2br拮抗剂在抗肿瘤及炎症相关疾病的治疗中具有广阔的前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于提供一种2-胺基嘧啶类衍生物化合物，具有选择性拮抗a2br腺苷受体的功能。
2、本专利技术的目的之二在于提供一种上述化合物的制备方法。
3、本专利技术的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的上述化合物以及任选的药学上可接受的辅料。
4、本专利技术的目的之四在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备a2br拮抗剂中的用途。
5、本专利技术的目的之五在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备用于预防和/或治疗通过对a2br的抑制而改善的疾病的药物中的用途。
6、本专利技术一方面提供了一种式i化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，
7、
8、其中：
9、x选自o或nh；
10、r1和r2各自独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基；或者，r1和r2连同与其相连的碳原子共同构成c3-c10环烷基；优选为氢、卤素、c1-c3烷基；
11、n为0，1，2或3，优选为1；
12、环a和环b各自独立地选自c3-c10环烷基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的3-10元杂环基、c6-c10芳基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的5-10元杂芳基；
13、每次出现时，各个r3相同或者不同，各自独立地选自氢、卤素本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
5.根据权利要求3所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物、可药用的盐、酯、前药或水合物，其中，式I化合物选自下列化合物：
7.一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
8.一种药物组合物，其包括选自权利要求1-7任一项所述的化合物，其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物和可药用的盐中的一种或几种，以及任选的药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-7任
10.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗通过对A2BR的抑制而改善的疾病的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
5.根据权利要求3所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物或可药用的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体，其氘代物、可药用的盐、酯、前...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，谢欣，陈泰文，李鑫，谢志铖，郭世猛，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。