【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体地，涉及艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备enpp1抑制剂中的应用，艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备与enpp1异常相关的疾病中的应用，包含艾贝司他或其药学上可接受的盐和cgamp的药物组合物、药剂盒，以及艾贝司他或其药学上可接受的盐和cgamp的组合的在制备药物中的应用。
技术介绍
1、艾贝司他(abexinostat，abe)，又名阿贝司他，cas号：783355-60-2，结构如下式，是一种泛组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂。
2、
3、干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，sting)是位于内质网上的跨膜蛋白，负责感受细胞胞质异常的双链dna，然后激活下游天然免疫和获得性免疫反应。环gmp-amp合成酶(cyclic gmp-amp synthase，cgas)直接感受双链dna，然后合成第二信使cgamp，cgamp结合并激活sting，活化后的sting激活tbk1和nf-kb通路，最终引起i型干扰素和促炎细胞因子的释放(woo s r，fuertes m，corrales l，et al.immunity，2014，41(5)：830-842.；zhang，x.，et al.，mol cell，2013.51(2)：226-35.)。i型干扰素能够促进肿瘤抗原呈递，活化肿瘤杀伤性cd8 t细胞，从而启动对肿瘤的适应性免疫反应(diamond，m.s.，et al.，journal of experimental medi
4、enpp1(ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1)是位于细胞膜外的磷酸二酯酶，可以催化三磷酸核苷酸水解为二磷酸核苷酸，同时生成无机焦磷酸盐。无机焦磷酸盐抑制骨和软骨矿化，enpp1的过表达会造成焦磷酸盐关节病、主动脉瓣钙化病等疾病(onyedibe，k.i.，m.wang，and h.o.sintim.molecules，2019.24(22).)。enpp1还可以水解cgamp负调控cgas-sting信号通路(carozza，j.a.，et al.nature cancer，2020.1(2)：184-196.)，在肿瘤免疫中发挥重要功能。肿瘤细胞表面的enpp1通过水解cgamp产生amp，amp继续被cd73去磷酸化产生腺苷，腺苷与细胞表面腺苷受体结合发挥免疫抑制作用，共同促进肿瘤细胞的免疫逃逸(lau，wen min，et al.plos one，8(7)，e66752.；hu m，etal.american journal of cancer research，2019，9(1)：134.)。相对于正常组织，enpp1在乳腺癌(lau，wen min，et al.plos one，8(7)，e66752.)，肺癌(hu m，et al.americanjournal of cancer research，2019，9(1)：134.)以及卵巢癌(wang，h.，et al.，plos one，2021.16(2)：e0245733.)细胞中高表达，这为开发enpp1抑制剂选择性激活肿瘤微环境中sting通路提供了可能，避免了sting激动剂全身给药带来的免疫过度激活。
5、enpp1是锌离子依赖酶，现有的enpp1抑制剂多数都有带负电的酸性基团，导致了非常差的生物利用度。因此需要研发新的enpp1抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术基于人工智能辅助药物设计的方法，利用计算方法预测结合湿实验验证发现了艾贝司他是一种新颖的enpp1抑制剂。
2、基于此，本专利技术的一个目的是提供艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备enpp1抑制剂中的应用。
3、本专利技术的另一个目的是提供艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与enpp1异常相关的疾病中的应用。
4、本专利技术中，所述与enpp1异常相关的疾病包括肿瘤、焦磷酸盐关节病、主动脉瓣钙化病。
5、本专利技术的又一目的是提供一种药物组合物，其包含艾贝司他或其药学上可接受的盐，和cgamp，以及可选地，药学上可接受的辅料。
6、本专利技术的又一目的是提供一种药剂盒，其包含艾贝司他或其药学上可接受的盐，和cgamp。
7、本专利技术的又一目的是提供艾贝司他或其药学上可接受的盐和cgamp的组合在制备以下一种或多种药物中的应用：
8、(1)激活sting信号通路的药物；
9、(2)提高ifnb1、cxcl10和il6表达的药物；
10、(3)预防和/或治疗与sting信号通路相关的疾病的药物；
11、其中，所述与sting信号通路相关的疾病包括肿瘤。
12、具体地，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌。
13、在上述所有的应用中，所述艾贝司他药学上可接受的盐是指保持艾贝司他的生物学效应和性能的盐，并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性示例包括艾贝司他的无毒的、无机或有机酸的加成盐。由艾贝司他衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
14、在上述所有应用中，艾贝司他或其药学上可接受的盐，或其与cgamp构成的组合或组合物可以为单独形式或以任何方便给药的剂型形式，可以被接受的剂型包括但不限于：用于口服给药的固体剂型，如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂；用于口服给药的液体剂型，如乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；用于肠胃外注射给药的剂型，如无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液、乳液，或用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末等。
15、有益效果
16、本专利技术结合人工智能与体外活性评价方法，发现艾贝司他可以与enpp1蛋白直接结合，并抑制其催化活性，同时又不影响enpp2和enpp3的活性。
17、艾贝司他和cgamp的组合使用时，在细胞水平上显著增强了cgas-sting信号下游ifnb1、cxcl10和il6的表达。
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1.艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备ENPP1抑制剂中的应用。
2.艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与ENPP1异常相关的疾病中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其中，所述与ENPP1异常相关的疾病为肿瘤、焦磷酸盐关节病、主动脉瓣钙化病。
4.一种药物组合物，其包含艾贝司他或其药学上可接受的盐，和cGAMP，以及可选地，药学上可接受的辅料。
5.一种药剂盒，其包含艾贝司他或其药学上可接受的盐，和cGAMP。
6.艾贝司他或其药学上可接受的盐和cGAMP的组合在制备以下一种或多种药物中的应用：
7.根据权利要求6所述应用，其中，所述与STING信号通路相关的疾病包括肿瘤。
8.根据权利要求7所述应用，其中，所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、卵巢癌。
【技术特征摘要】
1.艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备enpp1抑制剂中的应用。
2.艾贝司他或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与enpp1异常相关的疾病中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其中，所述与enpp1异常相关的疾病为肿瘤、焦磷酸盐关节病、主动脉瓣钙化病。
4.一种药物组合物，其包含艾贝司他或其药学上可接受的盐，和cgamp，以及可选...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑明月，蒋华良，张素林，杨瑞瑞，杨天标，宋颖，刘亚丹，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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