一种马来酸桂哌齐特的制备方法．其特征包括：３，４，５－三甲氧基肉桂酸酯与哌嗪或哌嗪衍生物，在强碱存在的条件下，胺解，最终制得桂哌齐特游离碱。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及桂哌齐特游离碱的合成方法。属医药
技术介绍
桂哌齐特化学名为反式-Kl-吡咯烷羰基)甲基}-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰 基)-哌嗪。其盐马来酸桂哌齐特是一种末梢血管扩张剂，临床上用于治疗心脑血管疾病。专利文献1(US 3634411)最早报道了桂哌齐特的合成路线，如图1所示以反 式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-哌嗪乙酰基吡咯烷(III)为原料，无水甲苯 为溶剂，NaHCO3*缚酸剂，发生酰化反应，制得桂哌齐特。随后专利文献JP2180876A、 CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A 和徐娟、王林均采用类似的合成方法。专利CN101362738A公开了桂哌齐特的新的合成方法如图2所示由哌嗪或六水 合哌嗪在醇类溶剂中和等当量的无机酸反应得到哌嗪的单无机酸盐(IV)，与由反式-3， 4，5_三甲氧基肉桂酸和氯化亚砜反应制得的反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得反 式-l-(-3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(V)；再与由氯乙酰氯和吡咯烷反应得到的氯乙 酰吡咯烷反应制备桂哌齐特游离碱(III)。在所有的合成路线中都用到了中间体反式-3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，而该化合 物的合成都用到了氯化亚砜。反应过程中有大量酸性、刺激性气体(氯化氢、二氧化硫)产 生，给三废处理带来了很大压力。后处理过程中，过量的氯化亚砜由蒸馏除去，对设备要求 较高，腐蚀比较严重，加大了工业化设备的投入，加快设备折旧。
技术实现思路
本专利技术提供了桂哌齐特游离碱的新的制备方法。该方法包括如下过程3，4，5_三 甲氧基肉桂酸酯与哌嗪或哌嗪衍生物，在强碱存在的条件下，胺解，反应结束后，加入水淬 灭强碱终止反应。经过萃取分离，最终得到桂哌齐特游离碱。反应式图3所示本专利技术提供制备桂哌齐特游离碱的制备方法特征为1、3，4，5_三甲氧基肉桂酸酯在干燥的有机溶剂中，反应温度为50-180°C。干燥溶 剂防止酯水解成酸。2、加入强碱，夺取与氮相连的氢原子，增强了氮原子的亲核性，有利于反应的进 行。3、在碱性条件下反应，避免了 α，β-不饱和酯在酸性条件下，可能存在的双键异 构化可能。 4、反应可在无溶剂条件下进行。本专利技术的制备方法具有以下优点简易，方便，分离方法简单。生产过程对环境污染少，得到产品质量稳定。 附图说明图1是桂哌齐特的合成方法1路线2是桂哌奇特的合成方法2路线图 图3是本专利技术采用的合成路线图具体实施例方式实施例1 将3，4，5_三甲氧基肉桂酸甲酯5. lg(0. 02mol)与无水哌嗪5. 16g(0. 06mol) 混合于IOOml单颈瓶，加入5ml干燥N，N- 二甲基甲酰胺，搅拌，水浴下，加入 妝!1(65%)2.28(0.0611101)，加入后，待无气泡产生后。加热回流反应10小时。停止加热， 冰浴下，滴加20ml水。4M盐酸水溶液调节PH= 1_2，二氯甲烷(20ml*3)萃取水相。水相 冰浴下，NaOH调节PH= 12左右，二氯甲烷(25ml*3)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液 (15ml*2)萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物3. 67g，为桂哌齐特中间体(收率60% )。实施例2:将3，4，5_三甲氧基肉桂酸甲酯5. lg(0.02mol)与7.89g 1_哌嗪乙酰基吡咯烷 (0. 04mol)混合于IOOml单颈瓶，加入5ml干燥N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，水浴下，加入 NaH(65%) 2. 2g(0. 06mol)，加入后，待无气泡产生后。加热回流反应10小时。停止加热，冰 浴下，滴加20ml水。4M盐酸水溶液调节PH = 1-2，二氯甲烷(20ml*3)萃取水相。水相冰 浴下，NaOH调节PH= 12左右，二氯甲烷(25ml*3)萃取，合并有机相，醋酸水溶液(醋酸 水=15 100) (15ml*2)萃取，有机相浓缩得到浅红棕色油状物4. 58g，为桂哌齐特游离碱 (收率55% )0实施例3:将3，4，5_三甲氧基肉桂酸苯甲酯8.2g(0.025mol)与9.9g 1_哌嗪乙酰基吡咯烷 (0. 05mol)混合于IOOml单颈瓶，搅拌加入NaH(65% ) 2. 95g(0. 08mol)，缓慢加热，至固体溶 解。保持温度t = 105 110°C反应8小时，停止加热，冰浴下，滴加20ml水。4M盐酸水溶液 调节PH= 1-2，二氯甲烷(20ml*3)萃取水相。水相冰浴下，氢氧化钠调节PH = 12左右，二 氯甲烷(25ml*3)萃取，合并有机相，醋酸水溶液(醋酸水=15 100) (15ml*2)萃取，有 机相浓缩得浅红棕色油状物4. 35g，为桂哌齐特游离碱(收率41 % )。权利要求一种制备具有以下结构的化合物的方法其中R＝氢，(1 四氢吡咯羰基)甲基该化合物由3，4，5 三甲氧基肉桂酸酯与哌嗪或哌嗪衍生物，在强碱存在的条件下，胺解得到。F2009102638514C00011.tif2.权利要求1中，当R= (1-四氢吡咯羰基)甲基，所示化合物为桂哌齐特游离碱。当 R = H化合物与卤代烷反应得到桂哌齐特游离碱。3.权利要求1中，3，4，5_三甲氧基肉桂酸酯为3，4，5_三甲氧基肉桂酸与醇得到的酯， 醇包括，但不限于下列醇甲醇、乙醇、苯甲醇，优选甲醇。4.权利要求1中，反应溶剂为干燥有机溶剂，或无溶剂。5.权利要求1中，强碱包括但不限于以下化合物氢化钠，碱金属醇盐，丁基锂，LDA。6.权利要求2中，卤代烷为2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮。7.权利要求3中，干燥有机溶剂包括但不限于下列N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙 酮、四氢呋喃等。优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。8.权利要求3中，无溶剂反应为加热熔融状态下反应。全文摘要一种马来酸桂哌齐特的制备方法.其特征包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸酯与哌嗪或哌嗪衍生物，在强碱存在的条件下，胺解，最终制得桂哌齐特游离碱。文档编号C07D295/185GK101979386SQ20091026385公开日2011年2月23日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日专利技术者孙公保, 洪建辉, 葛亚伯 申请人:海南康虹医药科技开发有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备具有以下结构的化合物的方法：其中：Ｒ＝氢，（１－四氢吡咯羰基）甲基＊＊＊该化合物由３，４，５－三甲氧基肉桂酸酯与哌嗪或哌嗪衍生物，在强碱存在的条件下，胺解得到。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：葛亚伯，洪建辉，孙公保，
申请(专利权)人：海南康虹医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：66
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