治疗癌症的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗需要治疗的患者癌症的方法。该方法包含对需要治疗的患者在第一治疗程序中给以第一量组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在第二治疗程序中给以第二量或剂量放射。第一与第二治疗一起构成治疗有效量。ＨＤＡＣ抑制剂与放射疗法的组合在治疗上是有协同性的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请要求保护2002年4月15日提交的美国临时申请No.60/373,033的利益。上述申请的完整教导内容结合在此作为参考。政府支持本专利技术全部或部分地得到来自National Cancer Institute的CoreGrant(Grant No.08748)和来自NIH的CA 05826的支持。政府在本专利技术中享有某些权利。
技术介绍
正常的组织内环境稳定借助细胞增殖率与细胞死亡之间的复杂平衡而实现。这种平衡因增加细胞增殖率或降低细胞死亡率而破坏能够导致细胞的异常生长，被认为是癌症形成中的主要事件。治疗癌症的常规策略包括化疗、放疗、手术、生物疗法或它们的组合；不过这些策略受到特异性的缺乏和对正常组织的过分毒性的限制。另外，某些癌症对治疗(例如化疗)而言是顽固的，而有些策略(例如手术)不总是可用的选择对象。利用某些种类放射的轰击可以弱化并最终杀死癌细胞，因此放射疗法是一种重要的治疗癌症的措施。癌症放疗的既往分析，例如在前列腺癌的情况下，已经证明了实现原发性肿瘤的局部控制的失败与疾病的最终转移性扩散密切有关(Yorke，E.D.等，Cancer Res.532987-93(1993)；Fuks，Z.等，Int.J.Radiat.Onco.l Biol.Phys.21537-47(1991))。早期复发标记(例如PSA)的可利用性也已提示了用在前列腺癌放疗中的标准服药制度是不恰当的(Pollack，A.等，Int J RadiatOncol Biol Phys.531097-1105(2002))。这两项观察结果已经为3-D共形治疗和强度调控放疗(IMRT)等技术的研究提供了动力，使增加治疗性放射剂量且仅微小增加正常器官照射成为可能(Zelefsky，M.J.等，Radiother.Oncol.55241-9(2000))。使用放射致敏剂增加治疗功效而不增加剂量递送也已受到检验(Lawton，C.A.等，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.36673-80(1996))。癌症治疗还可以包括化疗剂的使用。例如，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是一种异羟肟酸类杂合极性化合物，它抑制组蛋白脱乙酰酶(Histone Deacetylase)(HDAC)活性，体外诱导肿瘤细胞的末期分化、细胞生长停止和/或细胞凋亡(Richon，V.M.等，Proc.Natl.Acad SciUSA.953003-7(1998)；Marks，P.A.等，Curr.Opin.Oncol.13477-83(2001)；Marks，P.A.等，Nature Reviews Cancer 1.194-202(2001))。SAHA属于一类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，能够诱导肿瘤细胞的末期分化、细胞生长停止和/或细胞凋亡。该化合物已经显示对裸鼠前列腺肿瘤异种移植物的抑制，仅有微小至没有可检测的毒性(Butler，L.M.等，Cancer Res.60.5165-70(2000))。它已经完成了实体与血液学肿瘤包括前列腺癌的I期治疗试验(Kelly，W.K.等，Expert Opin.Investig.Drugs 111695-713(2002)；Kelly，W.K.等，InASCO Proceedings，Orlando，FL，2002，pp.1831)。通常，HDAC抑制剂分为五大类A)异羟肟酸衍生物；B)环状四肽；C)短链脂肪酸(SCFA)；D)苯甲酰胺衍生物；和E)亲电性酮衍生物。在癌症治疗中经常采用联合疗法。例如，已经采用两种或多种被公认的疗法，例如化疗和放疗。某些联合疗法的治疗利益已经被Steel和Peckham分为四大类(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.585-91(1979))。这些分类是1)空间上的合作——化疗和放疗在不同的解剖学部位根除疾病；2)毒性的独立性——化疗的杀死作用加上放疗的杀死作用，因为正常器官毒性是不重叠的；3)对正常组织的保护——使向靶递送更大剂量的放射成为可能的试剂；4)肿瘤响应的增强——一种试剂(化疗或放疗)优先使肿瘤细胞“敏感”于另一种，以便这两种的效果大于单独每种的加和效果。前两种策略不需要两种试剂之间的相互作用。联合放疗/化疗的治疗利益的临床实例属于第1和2类，第1类是联合方式疗法的主要临床原理。已经在实验室中观察到相当于第3和4类的治疗利益，但是向临床的转换仍然缓慢。鉴于上述，癌症是一种有很多潜在有效治疗可用的疾病。不过，由于各种类型癌症的普遍性和可能具有的严重后果，需要更有效的治疗，尤其是不利副作用少于目前可用的治疗形式的那些。专利技术概述本专利技术基于这样的发现，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如SAHA)能够与放射源联合使用，例如外束辐射(external beam irradiation)或一种放射性同位素，例如放射药物，以提供治疗上有效的抗癌效果。进而，HDAC抑制剂与放射源之间的意外协同作用产生增强了的或协同性治疗效果，其中该联合效果大于这两种治疗各自按治疗剂量给药所得加和效果。这些观察结果提示了HDAC抑制剂(例如SAHA)能够充当放射致敏剂，它们能够与放疗联合用于治疗癌症。以前还没有描述过HDAC抑制剂(例如SAHA)作为放射致敏剂的能力。已经意外地发现，如本文所述包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂给药的第一治疗程序与如本文所述采用放射治疗的第二治疗程序的组合对需要治疗的患者能够提供治疗上有效的抗癌效果。每种治疗(HDAC抑制剂的给药和放射疗法的给药)的使用量或剂量与另一种联合提供治疗上有效的治疗。因此，本专利技术涉及治疗需要治疗的患者癌症的方法。本文所用的癌症治疗表示在哺乳动物、例如人类中部分或完全地抑制、延迟或防止癌症的进展，包括癌症转移；抑制、延迟或防止癌症的复发，包括癌症转移；或者防止癌症的发生或形成(化学预防)。本专利技术的方法可用于治疗多种癌症，包括但不限于实体肿瘤(例如肺、乳腺、结肠、前列腺、膀胱、直肠、脑或子宫内膜的肿瘤)、血液学恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、癌(例如膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌)、成神经细胞瘤或黑素瘤。该方法包含对需要治疗的患者在第一治疗程序中给以第一量组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在第二治疗程序中给以第二量或剂量放射。第一与第二量一起构成治疗有效量。本专利技术进一步涉及可用于治疗癌症的药物组合物。该药物组合物包含第一量组蛋白脱乙酰酶抑制剂和第二量放射(例如一种放射药物)。第一与第二量一起构成治疗有效量。本专利技术进一步涉及第一量HDAC抑制剂和第二量放射(例如一种放射药物试剂)在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗癌症。在本专利技术的特定实施方案中，HDAC抑制剂与放射疗法的组合被视为治疗上协同性的，这种联合治疗方案产生显著好于每种成分单独按治疗剂量给药时的加和效果的抗癌结果(例如生长的抑制)。可以采用标准统计学分析来确定这些结果显著更好的时机。例如，可以采用Mann-Whitney检验或一些其他公认的统计学分析。用在放射治疗中的放射源可以是电磁放射(例如X-射线或γ-射线)或粒子放射(例如电子束(β粒子)、质子束、中子束、α粒子或负π介子)。放射治疗可以是外束放射，或者可以牵涉放射性同位素的使本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗需要治疗的患者癌症的方法，包含对所述患者在第一治疗程序中给以第一量组蛋白脱乙酰酶抑制剂，在第二治疗程序中给以第二量放射，其中第一与第二量一起构成治疗有效量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G斯格罗斯，VM利驰昂，PA马克斯，RA利福坎德，
申请(专利权)人：斯隆凯特林癌症研究院，
类型：发明
国别省市：US[美国]