【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及抗癌小分子。
技术介绍
1、铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物--顺铂在美国上市至今，铂类药物研究开发经历了近40年的发展历程[1]。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，已成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。
2、目前已经开发出第三代抗肿瘤药物奥沙利铂是唯一明显对结肠癌治疗有效，并且它在体内外均有广谱的抗肿瘤活性。与第一、第二代的铂类化疗药相比，奥沙利铂的不良反应更少、更轻。但是存在神经毒性等副作用和耐药等问题，因此发展新型铂类药物具有突出的临床应用价值。
3、[1]kelland,l.the resurgence of platinum-based cancer chemotherapy.natrev cancer.,2007,7,573-584.
技术实现思路
1、针对现有铂类抗癌药物合成难度大，药效有待提高的问题，本专利技术第一目的在于，提供一种二价铂类抗癌活性成分，旨在提供一种利于合成且具有优异抗癌活性的药效活性成分。
2、本专利技术第二目的在于，提供一种二价铂类抗癌活性成分的制备方法及其在制备抗癌药物中的应用。
3、本专利技术第三目的在于，提供一种包含所述二价铂类抗癌活性成分的抗癌药物组合物。
4、本专利技术第四目的在于，提供所述的抗
5、一种二价铂类抗癌活性成分，为具有式1结构式的化合物或其药学上可接受的结晶、溶剂化物及盐；
6、
7、式1中，ra、rb独自为h、c1～c10的烷基，或者ra、rb通过饱和和/或不饱和碳链连接；
8、r1为吸电子基团或者为c3～c10的供电子基团a；所述的r2为h、吸电子基团、c1～c10的供电子基团b；
9、所述的吸电子基团为卤素、三氟甲基、磺酰基、磺酸基、酯基、氰基或氨酰基；
10、所述的供电子基团a、供电子基团b独自为烷基、烷氧基、巯基、硅烷基或氨基，所述的烷基、烷氧基的碳链上允许带有取代基，所述的取代基为烷氧基、氰基、三氟甲基、环烷基。
11、本专利技术提供了一种全新的二价铂类抗癌活性成分，其易于合成，不仅如此，优选化合物还能够表现出优异的癌细胞毒杀作用。
12、本专利技术所述的二价铂类抗癌活性成分，所述的ra、rb通过饱和和/或不饱和碳链连接形成式1-a结构的化合物；
13、
14、所述的式1-a中，rc～rd独自为h、c1～c3的烷基，或者相邻取代基环合成环，所述的环为饱和烷烃环、饱和杂环、部分不饱和烷烃环、部分不饱和杂环、芳香环(如苯环、萘环等)或芳杂环(如呋喃环、噻吩环、吡啶环、苯环和五元杂环或六元杂环并合的环)，所述的环上允许带有取代基。所述的取代基同式1中的取代基的描述。
15、优选地，所述的二价铂类抗癌活性成分为式1-b结构化合物；
16、
17、本专利技术中，优选的式1-b结构中的刚性联苯结构、环己二胺、二价pt的共配位及其r1、r2取代基团的联合控制协同改善药效分子的抗癌活性的关键。本专利技术研究还发现，进一步对式1-b中的取代基的类型进行优选控制，有助于进一步协同改善分子内的协同作用，有助于进一步协同改善抗癌活性。
18、本专利技术中，所述的吸电子基团中，所述的磺酰基例如为r-so2-，所述的酯基例如为ro-co-。所述的氨酰基例如为rnhco-。本专利技术中，所述的r可以为c1～c6的烷基。
19、本专利技术中，所述的供电子基团a和供电子基团b的基团类型相同，区别在于，供电子基团a要求基团的碳数在3～10之间，供电子基团b的碳数为1～10之间。
20、例如，所述的供电子基团a可以为在c1～c4的烷基碳链或者烷氧基碳链上带有取代基，且总碳数达到3～10的取代基。所述的供电子基团b可以为c1～c6的烷基、烷氧基或者为供电子基团a。优选地，所述的供电子基团a为c5～c9的聚醚基(如ch3[och2ch2]no-，所述的n为2～4)、氰基取代的c3～c4烷基、环丁基取代的c1～c3的烷基。所述的供电子基团b可以为c1～c3的烷基、c1～c3的烷氧基或供电子取代基a。
21、优选地，所述的二价铂类抗癌活性成分为具有式1-c的化合物：
22、
23、式1-c中，所述的r1、r2中，至少一个取代基为卤素、三氟甲基或r-so2-、带有取代基的c1～c4的烷氧基；所述的r为c1～c6的烷基，所述的取代基为c3～c5的环烷基、氰基或烷氧基(优选为聚醚基)；剩余的取代基为h或c1～c3的烷基；
24、优选地，所述的卤素为f、cl、br或i。
25、进一步优选，所述的二价铂类抗癌活性成分包括以下结构式化合物中的至少一种；
26、(式1-c-1，也称为化合物139)；
27、(式1-c-2，也称为化合物151)
28、(式1-c-3，也称为化合物70)
29、(式1-c-4，也称为化合物143)
30、(式1-c-5，也称为化合物167)
31、(式1-c-6，也称为化合物146)
32、(式1-c-7，也称为化合物155)
33、
34、式1-a-1(也称为化合物181)。
35、本专利技术研究发现，优选的式1-c特别是式1-c-1～式1-c-7的分子具有更优的抗癌活性，例如，所述的式1-c-1～式1-c-3具有优异的抗结肠癌活性，式1-c-4～式1-c-7、式1-a-1意外地具有优异的抗肺癌活性。
36、本专利技术还提供了所述的二价铂类抗癌活性成分，将式2和式3化合物进行配位反应制得；
37、
38、(优选可以为进一步可以为)
39、所述的式2中的r1、r2同式1，所述的m为na或k或h，式3中的ra、rb同式1。
40、本专利技术中，配位反应的溶剂为含水溶剂；
41、优选地，式2和式3的摩尔比为1:0.95～1.1；
42、所述的配位反应体系中还添加有ag离子源，进一步可以为硝酸银、高氯酸银、氟化银、雷酸银、硫酸银、碳酸氢银、铬酸银中至少一种。
43、优选地，所述的ag离子源与式2的摩尔比为0.1～0.2:1；
44、优选地，配位反应的温度为20～70℃；
45、配位反应的时间可根据现有反应监控手段控制。
46、所述的式2中，m为na或k的原料可以通过式2-a(式2中，m＝h的化合物)和含有m的碱进行反应制得。所述的碱例如为碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钾、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钠中至少一种。
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【技术保护点】
1.一种二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，为具有式1结构式的化合物或其药学上可接受的结晶、溶剂化物及盐；
2.如权利要求1所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，所述的Ra、Rb通过饱和和/或不饱和碳链连接形成式1-a结构的化合物；
3.如权利要求1所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，所述的二价铂类抗癌活性成分包括以下结构式化合物中的至少一种；
4.一种权利要求1～3任一项所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，将式2和式3化合物进行配位反应制得；
5.如权利要求4所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，配位反应的溶剂为含水溶剂；
6.一种权利要求1～3任一项所述的二价铂类抗癌活性成分在制备抗癌药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抗癌药物为抗结肠癌、肺癌、肝癌中的至少一种癌症的药物；
8.一种抗癌药物组合物，其特征在于，包含药学有效量的权利要求1～3任一项所述的二价铂类抗癌活性成分；
9.如权利要求8所述的抗癌药物组合物，其特征在于，所述的剂型为口服制剂或
10.一种权利要求8或9所述的抗癌药物组合物在制备经静脉注射给药的抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗结肠癌药物。
...【技术特征摘要】
1.一种二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，为具有式1结构式的化合物或其药学上可接受的结晶、溶剂化物及盐；
2.如权利要求1所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，所述的ra、rb通过饱和和/或不饱和碳链连接形成式1-a结构的化合物；
3.如权利要求1所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，所述的二价铂类抗癌活性成分包括以下结构式化合物中的至少一种；
4.一种权利要求1～3任一项所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，将式2和式3化合物进行配位反应制得；
5.如权利要求4所述的二价铂类抗癌活性成分，其特征在于，配位反应的溶剂为含水...
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