一类尿素衍生物，它有如下通式：式中：Ｒ１为Ｈ或亚硝基；Ｒ２为５－氯－２－羟基苯甲基或３，５－二氯－２－羟基苯甲基；Ｒ３为对甲苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基、２，４－二氟苯基、２－氯苯基、２－（Ｎ－吗啉基）乙基、３－（Ｎ－吗啉基）丙基、正十二烷氨基、正十六烷氨基或正十八烷氨基。本发明专利技术的的尿素类衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株（ＫＢ）和人白血病细胞株（Ｋ５６２）有明显的抑制作用，因此本发明专利技术的尿素衍生物可以在制备抗肿瘤药物中应用。本发明专利技术公开了其制法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类尿素衍生物及其制备方法与其作为抗癌药物的用途。
技术介绍
尿素类化合物是一类在农药领域，医药生物领域用途广泛的化合物，其结构中的 非对称单元是许多酶抑制剂和生物模拟肽的常见结构特征，故多数具有生物活性。尤其 是对白血病、肿瘤也有很好的药效。N-取代尿素被证明可以通过与P-微管蛋白的结合 干扰肿瘤细胞中的有丝分裂纺锤体微管的组装从而阻碍细胞增殖使肿瘤细胞凋亡。自发 现N-取代类尿素化合物具有一定的生物活性后，人们就将其作为一种具有开发潜力的生 物靶标，开展合理分子设计以及从天然生物活性物质中寻找更高或更广谱的生物活性、更 高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等，所以本专利技术设计和合成出了一系列新的 N-取代尿素类衍生物。 本专利技术在上述合成的N-取代尿素类衍生物基础上进行亚硝基化进而合成了一系 列N'-亚硝基脲类衍生物，亚硝基脲类衍生物在作为抗癌药物方面拥有显著的作用。N'-亚 硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破 坏DNA的结构，从而抑制癌细胞的生长。N'-亚硝基脲类衍生物进入细胞后使DNA发生 烷基化，氨甲酰化，DNA交联等反应从而达到其抗癌效果。(C.Thomas Gnewuchand George Sosnovsky. Chem. Rev. 1997，97，829-1013)目前在美国有4种经FDA批准的N_亚硝基脲 类药物用于癌症临床治疗，分别是Carmustine(卡莫司汀，BCNU) ， Lomostine (洛莫司汀， CCNU) ， Semustine(司莫司汀MeCCNU) ， Str印tozotocin(链脲霉素，SZT)。 在过去的半个世纪中，大量的科研力量致力于抗癌药物的研究，同时也有一些有 效的药物上市造福癌症患者，但是仍有许多亟待解决的问题，如对癌细胞的选择性抑制较 差，一些抗癌药物在治疗患者所患癌症的同时却会引发新的肿瘤的形成，以及进入体内后 的膜穿透性，所以，目前寻找具有更高选择性、更低毒性以及更适合的残效期的抗癌药物仍 是研究的热点。所以，本专利技术合成了一类新型的尿素类衍生物旨在找出具有更好抗癌活性 的新型药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型的尿素衍生物及其制法与用途。 本专利技术的技术方案如下 —类尿素衍生物，它有如下通式<formula>formula see original document page 5</formula> 式中 Ri为H或亚硝基；R2为5-氯-2-羟基苯甲基或3， 5- 二氯-2-羟基苯甲基； &为对甲苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基、2，4-二氟苯基、 2-氯苯基、2-(N-吗啉基)乙基、3-(N-吗啉基)丙基、正十二烷氨基、正十六烷氨基或正 十八烷氨基。 —种制备上述I^ = H的尿素衍生物的方法，它由下列步骤组成 步骤1.于无水乙醇中，加入一定量的相应的醛和胺，醛与胺的物质的量之比为1 : 1.1-1 : 1.3，室温下反应111后，减压蒸去多余的溶剂和胺，于乙醇中重结晶得到1 3 =N-R2， 步骤2.将得到的R3 = N_R2溶于无水乙醇，置于冰浴中，缓慢向其中加入等物质的 量的NaBH4，加完之后，撤去冰浴，在常温下反应3-6h，反应结束，减压蒸去溶剂，加水，用氯 仿萃取水溶液，萃取液减压蒸去氯仿，得到R3NHR2， 步骤3.将等物质的量的化合物1 3朋1 2与异氰酸苯酯(PhNC0)溶于氯仿，在室温下 搅拌回流2-4h，反应结束后向反应体系中加入正己烷使得析出更多固体，过滤，将所得固体 在乙醇中重结晶或者在反应结束后，减压蒸去溶剂，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂硅胶柱 层析得到I^二H的尿素衍生物。 上述的制法，步骤1中，所述的无水乙醇的用量为每毫摩尔醛用10-15ml无水乙醇。 上述的制法，步骤2中，所述的无水乙醇的用量为每毫摩尔R3 = N_R2用10-15ml 无水乙醇。 上述的制法，步骤3中，所述的CHC13的用量为每毫摩尔R3NR2加10_15ml CHC13。 —种制备上述I^ = NO的尿素衍生物的方法，它由下列步骤组成 步骤4.将上述方法步骤3得到的Rl = H的尿素衍生物溶于加入乙酸的无水乙腈 中，乙酸与尿素衍生物的物质的量之比为1. 5 : l，在冰浴冷却下加入N0BF4， N0BF4与尿素 衍生物的物质的量之比为1.5 : 1，在冰浴冷却下反应8-12小时，反应结束后向反应体系 中加入冰水，以5% NaHC03溶液调节pH至5_6，加入等体积的乙酸乙酯萃取水相，合并有机 相，无水硫酸镁干燥，然后以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂柱层析分离得到& = NO的尿素衍 生物。 上述的制法，步骤4中，所述的CH3CN的用量为每毫摩尔的& = H的尿素衍生物用 6ml无水乙腈。 研究表明本专利技术的尿素衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株(KB)和人白血病细 胞株(K562)有明显的抑制生长作用，因此可以用于制备抗肿瘤的药物。具体实施例方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施 例的任何限制。 实施例1 :N-对甲基苯基-N-(3，5-二氯-2-羟基苄基)-N'-苯基脲(化合物1)的制备 <formula>formula see original document page 6</formula> 于250ml单口圆底烧瓶中加入100ml无水乙醇，加入3，5-二氯水杨醛(lOmmol) 和对甲基苯胺(12mmol)。搅拌反应约3个小时，在旋转蒸发仪上减压蒸去溶剂和多余的胺， 得到黄色油状物。加热条件下用40ml乙醇将其全部溶解，之后冷却重结晶，得到亮黄色固 体。将固体转移进250ml单口圆底烧瓶，加100ml无水乙醇将其完全溶解，并将烧瓶置于 冰浴中，缓慢向反应体系中滴加硼氢化钠(380mg， lOmmol)，撤去冰浴，在常温下搅拌反应约 6h。取下烧瓶，向反应体系中加水，转移出至500ml分液漏斗，每次加200ml氯仿萃取2 3 次，萃取液减压蒸去氯仿后得到2， 4- 二氯-2-苯酚。将其转移至 250ml单口圆底烧瓶中，加100ml氯仿溶解，再向溶液中滴加lOmmol异氰酸苯酯(PhNCO)， 加热至6(TC搅拌回流4h，有黄色固体物质生成。将固体过滤出，在常温下用乙醇清洗3 4 次，除去杂质。再加以40ml无水乙醇，在加热至65t:左右时将固体完全溶解，冷却至室温， 重结晶得到棕色固体目标化合物N-对甲基苯基_N-(3， 5- 二氯-2-羟基苄基)-N'-苯基 脲。产率62%。 Mpll9-121。C 力-NMR(300MHz，DMS0-d6， S ppm) :2.44(s，3H) ;4.75(s，2H); 6. 15(s，lH) ;6. 54-7. 32(11H， Ar-H) ; 10. 80 (s， 1H) MS (ESI) :402. 1 (+) Anal, calc. forC21H18C 12N202 :C，62. 85 ;H，4. 52 ;N，6. 98% ;found :C，62. 93 ;H，4. 5本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类尿素衍生物，其特征是它有如下通式： ＊＊＊ 式中： Ｒ↓［１］为Ｈ或亚硝基； Ｒ↓［２］为５－氯－２－羟基苯甲基或３，５－二氯－２－羟基苯甲基； Ｒ↓［３］为对甲苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基、２，４－二氟苯基、２－氯苯基、２－（Ｎ－吗啉基）乙基、３－（Ｎ－吗啉基）丙基、正十二烷氨基、正十六烷氨基或正十八烷氨基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，李青山，李环球，严涛，骆银，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。