用于经皮给药D2促进素碱的器具制造技术

用于经皮给药Ｄ２促进素［（－）－５，６，７，８－四氢－６－［丙基［２－（２－噻吩基）乙基］氨基］－１－萘酚］的基质，其包含以Ｄ２促进素碱过饱和的基质聚合物，其特征在于，不溶于基质聚合物中的Ｄ２促进素部分以平均直径最大为３０μｍ的非晶微粒形式分散于基质聚合物中，并且基质中不含溶解介质、结晶抑制剂和分散剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种适用于经皮给药D2促进素(Rotigotin)氨基]-1-萘酚]的基质，该基质不含有溶解介质和分散介质而含有至少一种基质聚合物和其浓度高于D2促进素在基质聚合物中的临界溶解度的D2促进素碱。其中，不溶于基质聚合物中的D2促进素部分以平均直径最大为30μm的非晶微粒的形式分散于基质聚合物中。此外，本专利技术还涉及一种用于经皮给药D2促进素的平面形式的器具，且该器具含有如上所述的由D2促进素过饱和的且优选是基于硅酮的基质和活性成分不可透过的背覆层。现有技术中已公开有多种用于D2促进素经皮给药的基于硅酮的系统。WO94-07468中公开了一种在两相基质中含有活性成分的经皮给药系统。该两相基质由含有分散于其中的并用以吸收亲水药盐的硅酸盐的疏水基质聚合物组成，同时其中还另使用疏水有机溶剂。通过在70℃下干燥分散体而制得基质。基质中D2促进素的含量为2-5重量％。但这种体系有着一系列的缺陷·制备过程是多步骤且昂贵的。活性成分必须经溶解，然后再与硅酸盐混合，接着再混入乳化剂用以最后乳化含有溶于有机溶剂——通常为庚烷、乙酸乙酯或甲苯——中的基质聚合物的溶液，比如在硅酮粘结剂中。·所得乳液难以进行操作。·D2促进素在各个溶剂体系中的溶解度限制了活性成分负含量。另外，生产中在分离溶剂时会产生浓缩作用，而在此过程中会出现不希望的结晶。也因此而限制了能混入基质中的活性成分的最大量。而较低的活性成分含量又限制了单位时间的基质释放容量和/或其使用寿命。·留在贴剂中的硅酸盐或二氧化硅对活性成分构成扩散屏障，其能对活性成分的释放起到不利影响。·无机硅酸盐会影响到贴剂的吸水能力。由于水溶性的基质组分在皮肤界面上溶出而形成的多孔结构会导致活性成分的可控释放性变差。WO99/49852记载了一种包含基于丙烯酸酯或硅酮的粘结系统的且其中D2促进素以游离碱基形式存在的经皮治疗系统(TTS)。所公开的TTS能以治疗所需的通量率使D2促进素透过人体皮肤。D2促进素在疏水聚合物，如硅酮中是难溶的。基于该理由，在WO99/49852中就推荐加入一些添加剂来改善D2促进素的溶解性。其中特别涉及的是亲水聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，聚乙二醇，聚丙二醇，乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物以及甘油及其酯。WO02/089778和WO02/089777中同样记载了一种基于溶剂的经皮给药D2促进素的系统。根据WO02/089778和WO02/089777，同样还要添加表面活性物质或亲水亲油性物质作为结晶抑制剂。因此，本专利技术的目的在于提供一种结构简单并且尽可能少地含有助剂的基质，但是该基质仍然能透过皮肤以治疗所需的通量率供给D2促进素，并且其还能稳定储存，同时D2促进素碱也能以较宽的浓度范围混入基质中。附图附图说明图1显示了非晶态D2促进素微粒在硅酮基质中的显微照片，该基质根据实施例2b(比较例)以不使用分散剂的溶剂法制备。图2所示为D2促进素微粒在本专利技术的硅酮基质中的显微照片，该基质根据实施例1通过不使用分散剂的“热处理法”制备。图3比较了体外D2促进素的通量率，且这些通量率值是在将本专利技术的器具(Charge 20204071)、如实施例2b以不使用分散剂的溶剂法制备而得的比较料(Charge 20204074)和在WO99/49852中记载的器具(Charge 20107012)敷到小鼠皮肤上之后测得的。图4比较了体外D2促进素的通量率，且这些通量率是在将本专利技术的器具(Charge 20204071)和在W099/49852中记载的器具(ChargeWE11682)敷到人体皮肤上之后测得的。图5示例性地表示了单片TTS的结构，且该TTS具有含活性成分的基质(1)、活性成分可透过的背覆层(2)和使用前需揭去的保护层(3)。图6比较了经12个月的存放后，本专利技术的经皮给药器具(Charge20204071，经过热处理的)以及比较例2a(20107012)和3(Charge20204071，未经热处理的)的透过小鼠皮肤的体外渗透率。专利技术的详述D2促进素碱以晶体形式作为固体存在，且其在适于溶解基质聚合物的溶剂，如己烷、乙酸乙酯和甲苯中几乎是不溶的。因此，为制备含D2促进素的基质，按照现有技术，首先要将D2促进素晶体溶于溶剂中，例如乙醇，然后加入到例如在己烷中的聚合物相中。为在聚合物相中制得含活性成分的相的细分散体，就要使用到分散剂，如在WO99/49852中所述的亲水聚合物。如果在该过程中没有像所推荐的那样添加分散剂，则可能形成较大尺寸的活性成分孤岛(图1)。而这种情况就会使皮肤有过敏的危险，会使得活性成分重结晶，粘结基质的粘性下降以及使得活性成分的含量波动。但现已惊人地发现，如果在混入基质，比如混入到硅酮基质中之前不使D2促进素预溶于诸如乙醇一类的溶剂中，则可以弃用别的溶剂或分散剂或者是结晶抑制剂。在本专利技术的一个实施方式中，边搅拌边将D2促进素碱以晶体形式混入到硅酮聚合物，如抗胺硅酮粘着剂在庚烷、甲苯或乙酸乙酯的溶液中，然后将混合物涂于膜上，比如基于硅酮的聚酯膜上，最后通过50℃下的干燥去除溶剂。接着在高于D2促进素熔点的温度下，即高于约74℃的温度下加热(“热处理”)基质直至D2促进素晶体熔融。最后冷却到室温。如此，D2促进素会以非晶微粒或小液滴的形式细分散于基于硅酮的基质中。显微镜观察显示，非晶态的D2促进素微粒出人意料地细分散于硅酮基质中，且其粒径最大为约30-40μm，但是大多数都小于20μm(图2)。甚至在室温下放置六个月后还是没有观察到非晶态的D2促进素微粒在硅酮基质中有重结晶的趋势。另外，小鼠皮肤和人体皮肤上所做的体外渗透率试验表明，含有硅酮基质、且该硅酮基质中还含有如本专利技术所制得的非晶态D2促进素微粒的经皮系统，在敷到皮肤上之后其所产生的D2促进素渗透率，与根据WO99/49852的溶剂法所制得的且可用于经皮治疗的TTS的渗透率是几乎一致的(图3和4)。在室温下存放五个月之后，本专利技术的TTS的释放性能不会发生改变(图4)。这也就意味着，在本专利技术中不必添加溶解介质/分散介质，即能实现以治疗所需的通量率使D2促进素从聚合物基质中渗出。更确切地说，如果能将不溶于基质聚合物中的D2促进素以非晶微粒的形式细分布于基质中而“保存起来”，则利用一种结构非常简单的基质就能出人意料地获得治疗所需的通量率。如果，比如通过加热以D2促进素过饱和的基质，将结晶态的活性成分转变为非晶态的形式，然后其细分散于基质中，则就可完全没有必要再添加例如极性的内相聚合物形式的溶解介质、结晶抑制剂和/或分散剂。由于本专利技术的过饱和且优选是基于硅酮的基质不含有潜在的含过氧化物的亲水聚合物，如PVP，因此也就可以不必添加用以清除过氧化物的助剂(“过氧化物捕捉剂”)。此外，基质还不包含无机硅酸盐或皮肤渗透改善剂(“增效剂”)。甚至在储存12个月后，本专利技术的TTS依然没有显示出D2促进素重结晶或是微粒大小变化的迹象。另外，在体外释放试验中，本专利技术的TTS也表现出无变化的且可与根据实施例2a所制得的含聚乙烯吡咯烷酮的TTS相比的释放性。与此相反，根据实施例3所制得的且含有结晶D2促进素的TTS就具有明显小的多的活性成分释放量，其中的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·布赖滕巴赫，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：