【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含达托霉素和至少一种氨基酸的组合物，提供这种组合物的方法及其用途。
技术介绍
1、脂肽代表一类强大的抗感染药，其对多重耐药菌具有高效的抗菌作用，并具有抗真菌活性。现在，市场上可以买到各种各样的脂肽药物，例如达托霉素，以抗击侵袭性和通常威胁生命的感染。
2、达托霉素是美国食品药品监督管理局(fda)于2003年批准的首个环状脂肽抗生素，用于治疗革兰氏阳性病原体(包括耐甲氧西林和万古霉素的菌株)引起的感染。由于与市场上所有其他抗菌剂不同的独特作用机理，达托霉素能够克服许多耐药菌株已产生的耐药性机制，并且考虑到罕见的达托霉素临床耐药性报道，该药物对于当前的临床实践已经变得非常重要。
3、达托霉素(式1)由连接至13个氨基酸的肽的n-末端的癸酰基侧链组成，其中十个氨基酸形成环状结构，另外三个氨基酸形成链。
4、分子的环状部分通过犬尿氨酸的c末端羧基和第四个残基(苏氨酸)之间的酯键连接至侧链。
5、
6、式1.达托霉素的分子结构
7、根据可获得的文献，达托霉素易于水解降解，并且已知在温和的酸性溶液中通过在asp-9残基的天冬氨酰转肽作用降解。
8、根据kirsch等人，pharmaceutical research,1989，muangsiri等人，international journal of pharmaceutics,2005和muangsiri等人，journal ofpharmaceutical sciences,2001，这种
9、kirsch等人，pharmaceutical research,1989；和muangsiri等人，journal ofpharmaceutical sciences,2001，第1067页还公开了观察到达托霉素损失的未知平行途径，并被认为包括天冬酰胺基脱酰胺、酯水解和/或肽键断裂。
10、达托霉素在酸性、中性和碱性条件下的降解途径被称为在碱性条件下发生的酯水解，天冬氨酰转肽作为在3–6的ph范围内的优势途径和在低ph值下发生的未知降解途径。除了ph依赖的杂质形成外，温度是导致达托霉素降解的另一个因素。
11、目前市售的达托霉素以冻干粉的形式用于静脉输注(和cubicin )。
12、根据cubicin标签，一的非活性成分是氢氧化钠，其用于ph调节。然而，根据标签，应保持在2℃至8℃的冷藏温度下，并避免将其暴露于过热的环境中。
13、另一方面，据可用标签，达托霉素rf以冻干粉的形式提供，该冻干粉包含500mg的达托霉素，并且包含713mg的蔗糖和用于调节ph的氢氧化钠。重构后溶液的ph为6.8。达托霉素应保持在20℃至25℃下，允许温度偏移范围为15℃至30℃。
14、申请wo2011063419公开了粉末达托霉素组合物，其包含达托霉素、糖，例如蔗糖或甘氨酸。
15、wo2014041425公开了包含添加剂的冻干达托霉素制剂，所述添加剂可以是药学上可接受的抗氧化剂、药学上可接受的有机酸或其药学上可接受的盐、药学上可接受的葡萄糖衍生物或其药学上可接受的盐或其组合。
16、wo2014045296涉及包含达托霉素和生育酚磷酸酯水解产物的制剂。
17、wo2013103801报道了包含达托霉素和聚乙二醇的粉末制剂。
18、wo2016098009涉及包含达托霉素和防腐剂的冻干组合物。
技术实现思路
1、本文提供了包含达托霉素和至少一种氨基酸或其药学上可接受的盐或衍生物的稳定的药物制剂。
2、根据本专利技术，提供的稳定药物制剂包含达托霉素和至少一种选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸的氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
3、在本专利技术的一方面，达托霉素组合物包含两种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或衍生物。
4、在本专利技术的另一方面，本文公开的达托霉素组合物包含两种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或衍生物。根据另一方面，两种或多种氨基酸中的至少一种氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸的氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
5、在本专利技术的一个方面，达托霉素组合物包含至少n-乙酰基-d-丙氨酸。
6、在本专利技术的一个方面，达托霉素组合物包含至少组氨酸或其药学上可接受的盐或衍生物。
7、在本专利技术的另一方面，药学上可接受的盐是组氨酸盐酸盐。
8、根据另一方面，本专利技术的达托霉素组合物包含选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸的第二氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。在另一方面，本专利技术的达托霉素组合物包含选自精氨酸或鸟氨酸的第二氨基酸。根据另一方面，所述第二氨基酸是精氨酸。
9、根据本专利技术的药物组合物，达托霉素与至少一种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物的摩尔比为约1:0.5至约1:6或约1:2至约1:5或约1:3至约1:5。
10、在本专利技术的一个方面，达托霉素组合物包含三个或多个选自组氨酸、精氨酸和赖氨酸的氨基酸；或组氨酸、脯氨酸和丙氨酸；或脯氨酸、丙氨酸和天冬酰胺；或组氨酸、苯丙氨酸和色氨酸或其药学上可接受的盐。在本专利技术的另一方面，三个或多个氨基酸或其药学上可接受的盐选自组氨酸盐酸盐、苯丙氨酸和色氨酸。
11、在另一方面，本专利技术组合物中的达托霉素的浓度为约0.5mg/ml至约500mg/ml。
12、根据另一方面，本专利技术组合物中的达托霉素的浓度为约20mg/ml至约400mg/ml。
13、根据另一方面，本专利技术组合物中的达托霉素的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。
14、在另一方面，本专利技术的组合物还包含有机酸。根据另一方面，有机酸选自乌头酸、三羧酸(tricarbalic acid)、甲磺酸、富马酸、甘油酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、乙酸、吡啶甲酸、甲酸、乙酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸和乳酸。根据另一方面，本专利技术的组合物包含选自甲酸、乙酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸和乳酸的有机酸。
15、根据本专利技术的药物组合物的达托霉素与有机酸的摩尔比为约0.5:1至约1:6，例如约0.5:1、约0.5:2、约0.5:3、约0.5:4、约0.5:5、约0.5:6、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5或约1:6。
16、本专利技术包含如上所述的制剂，其还包含钙。根据一个方面，这种组合物中的钙选自氯化钙(cacl2)、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种固体药物组合物，其包含达托霉素和至少一种氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述组合物包含两种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
3.根据权利要求1-2所述的固体药物组合物，其中所述至少一种氨基酸的衍生物是N-乙酰基-D-丙氨酸。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的固体药物组合物，其中所述至少一种氨基酸是组氨酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其中所述盐是组氨酸盐酸盐。
6.根据权利要求2或5所述的固体药物组合物，其包含选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸的第二氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其中所述第二氨基酸是精氨酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
8.根据前述权利要求
9.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素的浓度为约50mg/mL至约300mg/mL。
10.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素与所述至少一种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物的摩尔比为约1:0.5至约1:6。
11.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素与所述至少一种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物的摩尔比为约1:3至约1:5。
12.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其还包含有机酸。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的固体药物组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的药学上可接受的赋形剂：抗氧化剂、表面活性剂、脂质、糖、氨基糖、络合剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、缓冲剂、稀释剂、媒介物和增溶剂。
14.根据权利要求13所述的固体药物组合物，其中所述氨基糖是葡甲胺。
15.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其还包含钙。
16.根据权利要求15所述的固体药物组合物，其中达托霉素与钙的摩尔比为约1:1至约1:3，例如约1:1、约1:2或约1:3。
17.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其还包含聚乙二醇(PEG)例如PEG 400或PEG 600、聚丙二醇(PPG)、聚山梨醇酯(PS)例如PS20或PS 80、醇例如乙醇或异丁醇，或它们的混合物，最高至约3％V/V。
18.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其进一步包含环糊精，所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，达托霉素与所述环糊精的摩尔比为约1:0.1至约1:1，例如约1:0.1至约1:0.5。
19.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中所述组合物能够用合适的溶剂/稀释剂进一步重构。
20.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中所述组合物能够用合适的溶剂/稀释剂进一步稀释。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物的制备方法，其提供达托霉素和至少一种氨基酸的溶液，用合适的pH调节剂将这种溶液的pH调节至约3至约9，并冻干或喷雾干燥或流化床干燥这种组合物以获得固体组合物。
22.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，用于治疗由革兰氏阳性细菌引起的微生物感染。
23.根据权利要求22所述的固体药物组合物，用于治疗皮肤和软组织感染(cSSTI)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)血流感染(菌血症)。
...【技术特征摘要】
1.一种固体药物组合物，其包含达托霉素和至少一种氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述组合物包含两种或多种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
3.根据权利要求1-2所述的固体药物组合物，其中所述至少一种氨基酸的衍生物是n-乙酰基-d-丙氨酸。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的固体药物组合物，其中所述至少一种氨基酸是组氨酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其中所述盐是组氨酸盐酸盐。
6.根据权利要求2或5所述的固体药物组合物，其包含选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸和酪氨酸的第二氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其中所述第二氨基酸是精氨酸或其药学上可接受的盐或其衍生物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素的浓度为约0.5mg/ml至约500mg/ml。
9.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。
10.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素与所述至少一种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物的摩尔比为约1:0.5至约1:6。
11.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中达托霉素与所述至少一种氨基酸或其药学上可接受的盐或其衍生物的摩尔比为约1:3至约1:5。
12.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其还包含有机酸。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的固体药物组...
【专利技术属性】
技术研发人员：安尼塔·贝文特克·莫卡尼克，斯蒂皮察·托米科，芭芭拉·富米克，
申请(专利权)人：埃克斯利亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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