本发明专利技术公开了一种吡咯并氮杂卓酮类化合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用，旨在提供一类对肿瘤细胞具有抑制作用的，具有式（Ｉ）结构的吡咯并氮杂卓酮类化合物及其药用盐。它具有式（Ｉ）表示的化合物：其中：ｎ代表０或１；Ｒ１代表Ｈ，Ｃ１－Ｃ６烷基，或苄基；Ｒ２代表ＯＨ或Ｏ；Ｒ３代表Ｈ，三氟甲基，Ｃ１－Ｃ６烷基，或ＯＲ４，Ｒ４代表Ｈ，Ｃ１－Ｃ６烷基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类治疗肿瘤的药物，具体涉及一类吡咯并氮杂卓酮类化合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
癌症是当前危害人类健康和正常生活的最主要的疾病之一。由于癌症发生机制的复杂性和特殊性，因此，寻找高效低毒的抗癌药物是目前的一个研究热点。 Alisin(6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮)类化合物是一类含吡咯环的生物碱，同时也是多种海洋生物活性物质的代谢中间体。对Aldisin的最早报道是在1985年，Schmitz，F.J.等人从关岛海绵Hymeniacidon aldis de Laubenfels中分离得到化合物1a和1b，并分别命名为Aldisin和2-bromoaldisin(Schmita，F.J.，et al.J.Nat.Prod，1985，48，47-53)。之后，多种Aldisin类化合物又相继从多种海绵中分离得到。 为了研究Aldisin类化合物的生物活性，海洋天然产物研究人员对其进行了细胞毒性，抗肿瘤等多种生物活性实验。Inaba，K.等人(Inaba，K.，et al.；J.Nat.Prod.1998，61，693-695)发现化合物3c和3d对两种激酶c-erbB-2和cyclin-dependent kinase 4(CDK4)有一定的抑制作用。Eder，C.等人(Eder，C.，et al.J.Nat.Prod.1999，62，184-187)也对10余种Aldisin类化合物进行了细胞毒性实验，其中2a和2b对MONOMAC-6细胞显示出极大的毒性，其IC50值分别为2.4和0.2μg/ml。Meijer，L.等人(Meijer，L.，et al.Chem.Bio.2000，7，51-63)对2b的激酶抑制活性做了更深入的研究，活性实验结果表明2b对多种CDK都有一定的抑制活性，特别是对CDK1/cyclin B，CDK2/cyclin A，CDK2/cyclin E，CDK5/p25，GSK-3β，CK1等六种激酶显示出很强的抑制活性，其IC50值分别为22，70，40，28，10，35nM，同时hymenialdisine的两种立体构型2b和3b对细胞质致活酶Ref/MEK1/MAPK也有强烈的抑制活性，IC50值分别为6和3nM(Tasdemir，D.，et al.J.Med Chem.2002，45，529-532)。 由于该类化合物都是从海绵中提取的，量少，稳定性较差并且细胞毒性较大，而对于1-取代Aldisin衍生物作为抗癌药物未见有报道，因此，开发这类化合物作为抗肿瘤药物具有重要的应用前景。 本专利技术是在国家863基金资助下，为设计合成一类新型的具有自主知识产权的抗肿瘤药物所进行的研究。 1aR＝H，Aldisin 2aR1＝R2＝H，( Z)-debromohymenialdisine 1bR＝Br，2-bromoaldisin2bR1＝Br，R2＝H，(Z)-hymenialdisine 2cR1＝R2＝Br，(Z)-3-bromohymenialdisine 3aR1＝R2＝H，(E)-debromohymenialdisine 3bR1＝Br，R2＝H，(E)-hymenialdisine 4aR＝H，(Z)-debromoaxinohydantoin 3cR1＝R2＝Br，(E)-3-bromohymenialdisine4bR＝Br，(Z)-axinohydantoin 3dR1＝H，R2＝Br，Spongiacidin B
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供了一类对肿瘤细胞具有抑制作用的，具有式(I)结构的吡咯并氮杂卓酮类化合物及其药用盐。 为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为 如式(I)表示的吡咯并氮杂卓酮类化合物或其药用盐， (I) 其中 n代表0或1；R1代表H，C1-C6烷基，或苄基；R2代表OH或O，当R2代表OH时候，O与相应的C单键连接，当R2代表O时候，其与相应的C双键连接；R3代表H，三氟甲基，C1-C6烷基，或OR4，R4代表H，C1-C6烷基。 优选为所述吡咯并氮杂卓酮类化合物或其药用盐选自以下化合物 1-(联苯-4-取代甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-(联苯-4-取代甲基)-4-羟基-4，5，6，7-四氢吡咯氮杂卓-8(1H)-酮 1-(联苯-4-取代)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-甲基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-羟基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-(三氟甲基)联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-甲氧基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-乙氧基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-丙氧基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-异丙氧基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 1-((4’-甲氧基联苯-4-取代)甲基)-7-甲基-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮 7-苄基-1-((4’-羟基联苯-4-取代)甲基)-6，7-二氢吡咯氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮。 本专利技术的另一目的在于提供该类化合物或者其药用盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。 本专利技术的化合物能够以可药用盐的形式使用，尤其是酸的加成盐，采用可药用的游离酸来制备，如氢氯酸，硫酸，柠檬酸，酒石酸等。 一种治疗肿瘤的药物组合物，其含有有效量的作为活性成份的上述的吡咯并氮杂卓酮类化合物或者其药用盐和可药用的载体。 本专利技术的化合物的制备可通过以下基本方法和原则制备，其所用的原料都可从市场上购买，本领域的技术人员可以根据本专利技术制备到本专利技术所述的任一种化合物。 步骤一根据化学方程式 以乙腈做溶剂，三乙胺做碱，三氯乙酰吡咯与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐在室温下发生偶合反应，生产化合物2；然后化合物2在2N NaOH溶液中室温水解得到化合物3；在加热条件下，化合物3在PPA和P2O5作用下关环得到化合物4. 步骤二根据化学方程式 以乙腈做溶剂，碳酸钾做碱，在回流的条件下，化合物4与4-溴甲基联苯偶合得到化合物5；化合物5在硼氢化钠还原下得到化合物6；而以二氯甲烷做溶剂，醋酸铜做催化剂，化合物4与联苯硼酸在室温条件可以偶联得到化合物7。 步骤三根据化学方程式 化合物8和9在Pd(OAc)2催化下偶联得到化合物10；随后，NBS溴代得到化合物11；在回流条件下，化合物11和4偶联得到化合物12。 步骤四根据化学方程式 化合物4和4-溴苄溴反应得到本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述式（Ⅰ）表示的吡咯并氮杂卓酮类化合物或者其药用盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ｎ代表０或１；Ｒ↓［１］代表Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或苄基；Ｒ↓［２］代表ＯＨ或Ｏ；Ｒ↓［３］代表Ｈ，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或ＯＲ↓［４］，Ｒ↓［４］代表Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：万一千，谢建伟，朱新海，王淑东，袁洁，陈晓光，苏丽，孟飞，汪晨霞，黄漫娜，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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