一种含有胰岛素和胰高血糖素的药物制剂，其中胰岛素和胰高血糖素的量在人或其它哺乳动物中对控制糖尿病和预防低血糖是治疗有效的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
0002本专利技术涉及生物学、药学和医学领域。
技术介绍
0003胰岛素由胰岛(Pancreatic Islets of Langerhans)的β细胞产生，胰高血糖素由胰岛的α细胞产生。胰岛素的主要效应之一是降低血糖，通过抑制肝脏葡萄糖输出和刺激外周葡萄糖摄取来实现。在一些患有糖尿病(diabetes mellitus)的患者中，内源性胰岛素水平(endogenous insulin levels)可能是较低的或检测不到的。在循环胰岛素水平低或者无效的情况下，常投与外源性胰岛素(exogenous insulin)，以便使高血糖(hyperglycemia)降低。胰高血糖素(glucagon)通常具有与胰岛素(insulin)的效应相反的效应，包括，主要地，增加肝脏葡萄糖输出并由此增加血糖水平(blood sugar levels)。当血糖水平降至异常的低水平时，特别是在利用外源性胰岛素的患者中，胰高血糖素的水平趋于增加。0004糖尿病治疗(diabetes management)的当前目标包括近正常血糖水平(near normal blood glucose)，以便延迟或预防微血管并发症；欲达到此目标，通常需要胰岛素强化治疗(intensive insulin therapy)。在力争达到此目标的过程中，医生们，在他们的糖尿病患者中，遇到了低血糖的发生频率和严重程度大大增加的问题。0005低血糖(hypoglycemia)的特征在于低的血糖水平，它可导致自主神经症状和肾上腺素能症状，以及低血糖神经症状；这些症状典型地作为疏忽地投与了过度胰岛素的结果而被遇到。一些糖尿病患者可能不能正确地感知低血糖，原因在于对低血糖的无意识。低血糖以及由于缺少对低血糖的察觉而导致的疾病是慢性胰岛素治疗的严重并发症，可由于反向-调节(抗-胰岛素)反应受损而发生于糖尿病患者。通常，对低血糖起响应的主要反向-调节激素之一为胰高血糖素。在晚期I型和II型糖尿病患者中，胰高血糖素对急性低血糖的响应受到损害或丢失并非罕见。0006因此，存在着对治疗糖尿病的新方法的需求，与目前的胰岛素治疗相比，其可以较小可能地诱发低血糖。本专利技术满足了这种需求。专利技术概述0007在第一个实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，既含有胰岛素、又含有胰高血糖素，其中胰岛素和胰高血糖素的含量为向糖尿病患者投与后，不仅可以获得治疗上的对糖尿病的有效控制，而且也预防低血糖的发生。本专利技术的制剂包括适于注射的制剂，适于口腔投与的制剂，适于经皮投与的制剂，适于经眼投与的制剂，和适于吸入的制剂。0008在第二个实施方案中，本专利技术提供了在人或其他哺乳动物中治疗糖尿病而不诱发低血糖的方法，该方法包括胰岛素和胰高血糖素的共同投与，其中所述的胰岛素以在治疗上有效控制糖尿病的量投与，并且所述的胰高血糖素以在治疗上有效预防低血糖的量投与，并且其中的胰岛素和胰高血糖素是相互间同时投与，或在约少于4小时内分别彼此地投与(例如，当应用常规的胰岛素，LISPRO胰岛素和ASPART胰岛素时)或在约少于大约6至12小时内分别投与(例如，当应用长效胰岛素时)，并且，在任何情况下，投与的时间为发生临床上可观察到的低血糖之前。0009在第三个实施方案中，本专利技术提供了维持血糖水平在既非高血糖也非低血糖范围内的方法，所述方法包含胰岛素和胰高血糖素的共同投与(co-administration)。0010在第四个实施方案中，本专利技术提供了胰高血糖素制剂和修饰的胰高血糖素，适合于依照本专利技术的方法、与胰岛素共投与。附图简述0011附图说明图1是一个曲线图，图示说明普通胰岛素和中效胰岛素的混合物的理想化药代动力学。该曲线图显示了每日两次胰岛素给药疗法的效果在早餐前和晚餐前，日两次投与常规的(实线)和中效的LENT或NPH(虚线)胰岛素，提供了注射后的胰岛素峰，以及在中效胰岛素注射之后的全天中的胰岛素相对恒定基线水平。0012图2是一个曲线图，图示说明一位示例性患者(hypotheticalpatient)的胰岛素曲线，如实施例1中的A(i)部分所描述的，该图显示了一条非常简单的、平坦的线形图(由GLARGINE(LANTUS)建立的基础水平)，带有几个峰的波动，峰的位置相应于餐时LISPRO(HUMALOG)胰岛素注射。0013图3是设计以用于本专利技术实践的一个药物输送泵的示意图。0014图4是设计以用于本专利技术实践的一个药物输送泵的示意图。0015图5是设计以用于本专利技术实践的一个药物输送泵的示意图。0016图6示例说明了分子量和亲脂性对经皮运输的速率的影响，是在渗透情形下(上面和下面的灰色曲线，分别代表亲脂性较强的物质或亲脂性较弱的物质)或在TRANSFEROME介导的穿透的情形下(黑线和黑色圆点)。散在的黑色圆点代表经皮贴片中的商业药物。0017图7是一个曲线图，图示说明一位示例性患者的胰岛素和胰高血糖素的曲线，如实施例6所描述的患者。该图显示，对两种药物而言，曲线均为一条非常简单的、平坦的线形图(基础胰岛素和胰高血糖素输注)，带有几个峰的波动(相应于膳食胰岛素和胰高血糖素输注)，该峰在胰岛素和胰高血糖素以混合制剂被投与时是相关的。专利技术详述0018本专利技术提供了可在胰岛素治疗的糖尿病患者中(包括1型和2型)预防或显著降低低血糖的发生频率和严重程度的方法和组合物。本专利技术的方法和组合物可用以补充或恢复与胰岛素投与而常常同时发生的异常的低胰高血糖素反应，从而预防低血糖。一方面，本专利技术提供了由胰岛素和胰高血糖素两种激素组成的药物制剂，二者以可最佳控制血糖并减弱低血糖的发生率或预防低血糖的摩尔质量比组合。另一方面，本专利技术提供了用于同时、但分别投与胰岛素和胰高血糖素以获得此效应的方法和组合物。尽管同时投与这两种具有看似抵消活性的激素，看起来可能没有有益的作用，但本专利技术部分出自反直觉的认识，认为由于胰高血糖素的缓冲或弱化作用，这种投与获得了预防低血糖的有益效果，同时不减少胰岛素提供的调节葡萄糖的有益作用。0019因此，本专利技术通过向糖尿病患者同时投与胰岛素和胰高血糖素，提供了控制糖尿病，同时降低低血糖的风险的方法。一方面，本专利技术提供了在接受胰岛素治疗并且未遭受低血糖症状的糖尿病患者中预防低血糖的方法，是通过向该患者投与治疗学上有效量的胰高血糖素以预防低血糖。在一个实施方案中，胰高血糖素，是和胰岛素同时投与的，或在所述患者末次投与胰岛素后的1分钟至4小时之内被投与的。0020在考虑了此处的公开内容后，正如本领域的技术人员可明显得知的，胰岛素的多种不同形式的任意一种，以及胰岛素的多种不同的投与路径的任意一种，包括由FDA批准的和在研发中的形式和路径，均可用在本专利技术的方法和制剂中。而且，目前可得到的胰高血糖素制剂的任何一个，可同样地应用于本专利技术的方法和制剂中。然而，重要的是，由于在本专利技术之前，胰高血糖素仅被肠道外投与以控制低血糖，本专利技术提供了对获得本专利技术提供的有益效果特别适合的新的胰高血糖素衍生物和投与胰高血糖素的新制剂和方法，这包括延迟的和/或延长作用的胰高血糖素。0021尽管胰岛素和胰高血糖素的精确剂量将随着患者的变化而变化，并取决于多种因素，这些因素包括但不限于患者的年龄和性别，糖尿病的类型和严重程度，患者的过去本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·T·格林，R·R·亨利，
申请(专利权)人：迪奥贝克斯公司，
类型：发明
国别省市：
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