【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化药，尤其涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、盘状结合域受体(discoidin domain receptors，ddrs)因其独特的细胞外n末端盘状受体结合域而得名，是以胶原蛋白为信号分子的跨膜受体酪氨酸激酶，属于受体酪氨酸激酶(rtk)家族，主要包括ddr1和ddr2两个受体。ddr1主要在上皮细胞中表达，而ddr2通常在结缔组织细胞中表达。
2、ddrs在20世纪初被视为孤儿受体类别。1997年，shrivastava等人将ddr称为非整合素胶原蛋白结合受体，它需要胶原蛋白结合才能启动人体内的细胞反应。同年，vogel等人证明这些受体是rtk的亚家族，具有催化激酶结构域(kd)，需要不同类型的胶原蛋白才能激活。ddr的n端盘状蛋白(ds)结构域与从霉菌中获得的ds-i蛋白具有相似的同源性，可介导细胞聚集。除了胶原蛋白结合的另一个细胞外ds同源域之外，ddr在细胞内部分具有kd。当胶原蛋白与ds结构域结合时，这两种受体ddr1和ddr2都会被激活，然后启动下游信号通路。与其他rtk不同，当配体(胶原蛋白)与ddr结合时，ddr会表现出异常的非常缓慢和延迟的自磷酸化，并且磷酸化水平可能会持续长达18小时。ddr及其下游信号通路在调节细胞增殖、迁移、粘附、聚集和ecm重塑方面发挥着重要作用。
3、目前已经发现ddr1/2两者的功能失调与许多癌症进展、转移性肿瘤发展有关，如胰腺癌、乳腺癌、原发性浸润性乳腺癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、前列腺癌、食道癌和鼻咽癌等
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供的喹唑啉衍生物具有极强的靶向抑制ddr1和ddr2的活性的作用。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种具有式i所示结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；
4、
5、式i中，x为氢、氟或氯，y为氢、氟或氯，r为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
6、优选地，所述杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基或吲哚基。
7、优选地，所述取代芳基和取代杂芳基中的取代基为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷氨基和烷基酰胺基中的一种或多种。
8、优选地，所述喹唑啉衍生物为以下化合物中的至少一种：
9、
10、
11、本专利技术提供了以上技术方案所述喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
12、将化合物1、化合物2、k2co3和有机溶剂混合，进行取代反应，得到化合物3；
13、将所述化合物3、羧酸、hatu、dipea和有机溶剂混合，进行缩合反应，得到所述喹唑啉衍生物；
14、所述化合物1、化合物2、化合物3和羧酸的结构式依次如下所示：
15、
16、优选地，所述化合物1、化合物2和k2co3的摩尔比为1:(1～5):(1～10)；所述取代反应的温度为0～90℃，时间为1～18h。
17、优选地，所述化合物3、羧酸、hatu和dipea的摩尔比为(0.8～3):1:(1～5):(1～5)；所述缩合反应的温度为0～50℃，时间为4～24h。
18、本专利技术提供了以上技术方案所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防ddr1和/或ddr2相关信号通路异常疾病的药物中的应用。
19、优选地，所述ddr1和/或ddr2相关信号通路异常疾病包括器官纤维化、动脉粥样硬化、神经系统变性病、炎症疾病或癌症。
20、优选地，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、前列腺癌、食道癌或鼻咽癌。
21、本专利技术提供了一种具有式i所示结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供的喹唑啉衍生物，具有极强的靶向抑制ddr1/2的活性的作用，对ddr1/2的激酶抑制活性均达到了低纳摩尔浓度，可以以剂量依赖性抑制ddr 1/2的活性，其中部分化合物对ddr1的抑制活性达到了pm级别，在目前文献已报道的靶向ddr类化合物中处于领先地位，并且具有较好的选择性。本专利技术提供的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐能够用于制备治疗和/或预防ddr1和/或ddr2相关信号通路异常疾病的药物，特别是对胰腺癌、三阴乳腺癌、食管癌和肺鳞状细胞癌等癌细胞表现出有效的抑制生长的作用。
22、本专利技术提供了以上技术方案所述喹唑啉衍生物的制备方法，合成路径简短，操作过程安全，具备放大生产的可行性。
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1.一种具有式I所示结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基或吲哚基。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述取代芳基和取代杂芳基中的取代基为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷氨基和烷基酰胺基中的一种或多种。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述喹唑啉衍生物为以下化合物中的至少一种：
5.权利要求1～4任意一项所述喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2和K2CO3的摩尔比为1:(1～5):(1～10)；所述取代反应的温度为0～90℃，时间为1～18h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3、羧酸、HATU和DIPEA的摩尔比为(0.8～3):1:(1～5):(1～5)；所述缩合反应的温度为0～50℃，时间为4～24h。
8.权利要求1～4
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述DDR1和/或DDR2相关信号通路异常疾病包括器官纤维化、动脉粥样硬化、神经系统变性病、炎症疾病或癌症。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、前列腺癌、食道癌或鼻咽癌。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式i所示结构的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基或吲哚基。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述取代芳基和取代杂芳基中的取代基为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷氨基和烷基酰胺基中的一种或多种。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述喹唑啉衍生物为以下化合物中的至少一种：
5.权利要求1～4任意一项所述喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2和k2co3的摩尔比为1:(1～5):(1～10)；所...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，杨光，周红刚，葛怀娜，武燕洁，王青，崔运遥，刘峻甫，温作晨，刘伟，
申请(专利权)人：天津济坤医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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