【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氘代化合物生产，特别涉及一种酮洛芬-d3的制备方法。
技术介绍
1、酮洛芬是非甾体类抗炎药，具有解热镇痛作用。酮洛芬的抗炎作用是通过抑制前列腺素及白三烯的合成实现的，其具有抗缓激肽作用并使溶菌酶细胞膜稳定作用。对酮洛芬丙酸链上的甲基进行氘代标记所得衍生物酮洛芬-d3可以作为研究药物代谢动力学的重要工具，其化学结构如下：
2、。
3、目前，在酮洛芬-d3的合成工艺中，现有文献资料（chemmedchem, 2021, 16 (5)，869）公布的合成多以3-溴二苯甲酮为起始原料经过取代、甲基化、水解以及脱羧等多步反应，最后得到酮洛芬-d3，其反应路线如下：
4、
5、但是该工艺每一步都需要进行繁琐的后处理，特别是有操作步骤需要高温减压蒸馏以及柱层析法进行分离纯化，例如step1中选取nah作为碱，因碱性过强会生成氢化脱卤的副产物，导致收率较低从而需要进一步的分离纯化方可进行下一步烷基化反应，同样氘甲基化及水解脱羧两步反应也都存在反应不完全收率偏低的情况，整个工艺需要浓缩以及纯化带来的高能耗和周期长等难题不仅增加了企业生产的成本，而且多次柱分离纯化还会增加中间体引入溶剂杂质的几率，影响酮洛芬-d3最终的质量。因此，有必要对现有技术工艺进行改进。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种改进的酮洛芬-d3制备方法，该方法将取代、甲基化、水解脱羧三步反应统筹在一起从整体上真正的实现了“一锅煮”连续反应，彻底的革除了整个工艺
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种酮洛芬-d3的制备方法，包括以下步骤：
4、s1：将3-溴二苯甲酮、丙二酸二乙酯、钯催化剂、膦配体、弱碱性化合物加入到有机溶剂中，在氮气保护下，加热回流至丙二酸二乙酯反应完全；
5、s2：芳基化反应完成后加入cd3i，直接进行氘甲基化反应；
6、s3：氘甲基化反应完成后加入氢氧化钾进行水解脱羧反应，反应完毕，纯化，得到酮洛芬-d3。
7、纯化具体包括：在反应产物中加入5%nahco3水溶液，分液，水相用乙酸乙酯洗涤1-2次，经盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，干燥、过滤、浓缩、低温重结晶。
8、作为优选，步骤s1中，所述钯催化剂为pd2(dba)3。
9、作为优选，步骤s1中，所述膦配体为p(t-bu)3。
10、作为优选，步骤s1中，所述弱碱性化合物为磷酸钾或叔丁醇钠。
11、作为优选，步骤s1中，有机溶剂为四氢呋喃，每千克3-溴二苯甲酮使用9-10升有机溶剂。
12、作为优选，3-溴二苯甲酮：丙二酸二乙酯：钯催化剂：膦配体：弱碱性化合物：cd3i的摩尔比=1: 0.5~0.9: 0.001~0.02: 0.04~0.2: 3~4.5: 1.5~3。
13、作为优选，步骤s2中，氘甲基化反应条件为：加热至75±1℃，反应3小时。
14、作为优选，步骤s3中，3-溴二苯甲酮：氢氧化钾摩尔比=1:20。
15、作为优选，步骤s3中，水解脱羧反应条件为：室温搅拌12小时。
16、本专利技术的有益效果是：本专利技术重点对s 1中丙二酸二乙酯的芳基化反应的合成条件进行优化，采用钯催化剂以及大位阻富电子膦配体于反应中促进芳香卤化物的氧化加成，相应丙二酸盐阴离子配合物的还原消除，弱碱性条件下最终以较高收率通过偶联实现丙二酸酯的芳基化，而且本专利技术中选取的弱碱性化合物（磷酸钾或叔丁醇钠）相较于文献中采用的nah不论在实验室还是生产中使用都更方便更安全。而弱碱性化合物稍过量即可同时高效实现s2甲基化，兼顾s3水解脱羧反应的合成条件和后处理，将三步反应统筹处理，利用两相反应的优势，反应完毕后，简单的分液萃取即可将所需的产物分离，不需要额外的液固分离等浓缩操作的步骤，而其他杂质仅经过分液洗涤就得以去除，真正的实现了“一锅煮”连续反应，彻底的革除了整个工艺中存在的能耗高、成本高、周期长的繁琐操作步骤，解决了合成中工艺化大生产的重要难题。该方法操作简单、成本低、收率高、污染少，得到的酮洛芬-d3经hplc检测纯度（面积归一法）大于或等于99.1%，单个最大杂质均在0.24%以下，三步总收率大于90%，适合于工业化放大生产。
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1.一种酮洛芬-d3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述钯催化剂为Pd2(dba)3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述膦配体为P(t-Bu)3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述弱碱性化合物为磷酸钾或叔丁醇钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为四氢呋喃，每千克3-溴二苯甲酮使用9-10升有机溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-溴二苯甲酮：丙二酸二乙酯：钯催化剂：膦配体：弱碱性化合物：CD3I的摩尔比=1: 0.5~0.9: 0.001~0.02: 0.04~0.2: 3~4.5:1.5~3。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，氘甲基化反应条件为：加热至75±1℃，反应3小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，3-溴二苯甲酮：氢氧化钾摩尔比=1:20。
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...【技术特征摘要】
1.一种酮洛芬-d3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述钯催化剂为pd2(dba)3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述膦配体为p(t-bu)3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述弱碱性化合物为磷酸钾或叔丁醇钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，有机溶剂为四氢呋喃，每千克3-溴二苯甲酮使用9-10升有机溶剂。
6.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴涛，崔家荣，乔严君，
申请(专利权)人：宁波萃英化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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