一种熊去氧胆酸的制备方法技术

技术编号：43028085 阅读：17 留言：0更新日期：2024-10-18 17:28

本发明专利技术公开了一种熊去氧胆酸的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)，将鹅去氧胆酸进行甲酯化，向无水乙醇中加入鹅去氧胆酸，然后加入甲醇，搅拌反应30min，将鹅去氧胆酸甲酯化之后得到中间体；步骤(2)，采用光延反应将中间体的C7位羟基立体构型翻转：取三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯加入四氢呋喃中搅拌溶解，加入中间体，然后再将乙醇和乙酸同时滴入，滴加时间为10min，在室温下充分搅拌1h；步骤(3)，洗涤干燥得到精制熊去氧胆酸。本发明专利技术的熊去氧胆酸制备方法，鹅去氧胆酸进行甲酯化保护后，采用光延反应直接将C7位的羟基立体构型翻转，舍弃氧化剂的使用，大大的简化了反应操作，产品收率明显提高。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及熊去氧胆酸制备，具体而言，涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。

技术介绍

1、胆红素是胆色素的一种，是人胆汁中的主要色素。胆红素是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物，有毒性，可对大脑和神经系统引起不可逆的损害，但也有抗氧化剂功能，可以抑制亚油酸和磷脂的氧化。胆红素是临床上判定黄疸的重要依据，也是肝功能的重要指标。胆红素属于二甲川中胆色素的一种胆汁色素，为红褐色的色素体，不溶于水，难溶于醇、醚、易溶于碱，最大吸收为432纳米(碱中)，540纳米(氯仿中)。人和肉食动物的胆汁中含量丰富。

2、鹅去氧胆酸是一种有机物，化学式为c24h40o4，无色针状结晶。几乎不溶于水，易溶于乙醇、冰乙酸、微溶于氯仿。

3、熊去氧胆酸为白色粉末；无臭，味苦；在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。熔点：熔点为200～204℃。比旋度：取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含40mg的溶液。依法测定，比旋度为+59.0度至+62.0度。

4、近些年研究发现熊脱氧胆酸(udca)可直接诱导tgf-β的翻译后降解，从而可作为现成的tgf-β抑制剂，应用于肿瘤的免疫治疗。浙江大学基础医学院蔡志坚/王建莉课题组在nature communications在线发表了题为“ursodeoxycholic acid reduces antitumorimmunosuppression by inducing chip-mediated tgf-βdegradation”的研究论文。</p>

5、tgf-β是具有强大免疫抑制功能的细胞因子，tgf-β是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的tgf-β超家族。在晚期肿瘤病人体内，tgf-β所营造的肿瘤免疫抑制微环境，极大程度上限制了机制抗肿瘤免疫反应。因此，抑制tgf-β信号是肿瘤免疫治疗的关键。目前，全世界各大药企均在开发tgf-β信号抑制剂，但仍无安全、有效的药物上市。传统理论认为，tgf-β作为通过经典蛋白途径分泌的细胞因子，在合成及分泌过程中均以囊泡的形式存在，不可能发生翻译后的修饰。因此，目前针对tgf-β信号抑制剂的开发均聚焦于对tgf-β受体信号的调控。

6、在现有研究中发现udca可通过减少肿瘤浸润treg细胞的数量，对各种小鼠肿瘤产生明显的抑制作用，同时作者观察到udca可明显抑制肿瘤小鼠血清中tgf-β的蛋白水平，证实udca可以作为现成的tgf-β抑制剂，同时熊去氧胆酸便宜易得且口服更能使得药物具有广泛性，在临床肿瘤的治疗中具有重大的应用前景。

7、目前现有熊去氧胆酸的制备方法通常采用先氧化鹅去氧胆酸c 7位的羟基，然后再还原的方式制备，试剂中有酸水溶液，对于不耐强酸条件的底物来说是不适用，残与金属化合物的毒性也很强，产品收率低且反应操作复杂。

8、有鉴于此，特提出本申请。

技术实现思路

1、现有技术的问题在于目前现有熊去氧胆酸的制备方法通常采用先氧化鹅去氧胆酸c7位的羟基，然后再还原的方式制备，试剂中有酸水溶液，对于不耐强酸条件的底物来说是不适用，残与金属化合物的毒性也很强，产品收率低且反应操作复杂，本专利技术提供一种熊去氧胆酸的制备方法，鹅去氧胆酸进行甲酯化保护后，采用光延反应直接将c7位的羟基立体构型翻转，舍弃氧化剂的使用，大大的简化了反应操作，产品收率明显提高。

2、本专利技术通过下述技术方案实现：

3、一方面，本专利技术提供一种熊去氧胆酸的制备方法，包括如下步骤：

4、步骤(1)，将鹅去氧胆酸进行甲酯化，得到中间体；

5、步骤(2)，采用光延反应将中间体的c7位羟基立体构型翻转；

6、步骤(3)，洗涤干燥得到精制熊去氧胆酸。

7、以鹅去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的化学结构不同点在于c7位的羟基即手性不同，同时结构中有c3位羟基和末端羧基存在，因此通常将c3保护后再采用先氧化c7位的羟基然后还原来转变c7位的羟基的手性。但是这种方式反应试剂中有酸水溶液，对于不耐强酸条件的底物来说是不适用的，同时残渣金属化合物的毒性很强，所以处理的时候要十分注意，收率不高，且操作复杂。

8、本专利技术的熊去氧胆酸制备方法，鹅去氧胆酸进行甲酯化保护后，采用光延反应直接将c7位的羟基立体构型翻转，舍弃氧化剂的使用，大大的简化了反应操作，产品收率明显提高。

9、在某一具体实施方式中，步骤(1)中，鹅去氧胆酸进行甲酯化的具体方法为：向无水乙醇中加入鹅去氧胆酸，然后加入甲醇，搅拌反应30min，将鹅去氧胆酸甲酯化之后得到中间体。

10、在某一具体实施方式中，步骤(1)中，鹅去氧胆酸与甲醇的质量摩尔比为10g:0.025mol。

11、在某一具体实施方式中，步骤(1)中鹅去氧胆酸甲酯化处理在水浴25℃的条件下进行。

12、在某一具体实施方式中，步骤(2)中，光延反应的具体方法为：取三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯加入四氢呋喃中搅拌溶解，加入中间体，然后再将乙醇和乙酸同时滴入，滴加时间为10min，在室温下充分搅拌1h。

13、在某一具体实施方式中，鹅去氧胆酸与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯之间的质量摩尔比为10g:1～2.5mol:1～3mol。

14、在某一具体实施方式中，三苯基膦与四氢呋喃的摩尔体积比为1～2.5mol:400ml。

15、在某一具体实施方式中，四氢呋喃与乙醇、乙酸的体积比为40:4～6:6.4～8。

16、在某一具体实施方式中，步骤(3)中，洗涤的具体方法为：每次使用300ml纯化水，离心抽滤，重复操作多次，得到熊去氧胆酸精品。

17、在某一具体实施方式中，步骤(3)中，干燥的具体方法为：将熊去氧胆酸精品在60℃下烘干至干燥失重≤3％，得到精制熊去氧胆酸。

18、本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

19、本专利技术实施例提供的一种熊去氧胆酸的制备方法，鹅去氧胆酸进行甲酯化保护后，采用光延反应直接将c7位的羟基立体构型翻转，舍弃氧化剂的使用，大大的简化了反应操作，产品收率明显提高，可达到91％。

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【技术保护点】

1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，鹅去氧胆酸进行甲酯化的具体方法为：向无水乙醇中加入鹅去氧胆酸，然后加入甲醇，搅拌反应，将鹅去氧胆酸甲酯化之后得到中间体。

3.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，鹅去氧胆酸与甲醇的质量摩尔比为9.5-10.5g:0.025mol。

4.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中鹅去氧胆酸甲酯化处理在水浴25℃的条件下进行。

5.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，光延反应的具体方法为：取三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯加入四氢呋喃中搅拌溶解，加入中间体，然后再将乙醇和乙酸同时滴入，充分搅拌。

6.根据权利要求5所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，鹅去氧胆酸与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯之间的质量摩尔比为10g:1～2.5mol:1～3mol。

7.根据权利要求5所述的一种熊去氧胆

8.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，四氢呋喃与乙醇、乙酸的体积比为40:4～6:6.4～8。

9.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤的具体方法为：使用纯化水，离心抽滤，重复操作多次，得到熊去氧胆酸精品。

10.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥的具体方法为：将熊去氧胆酸精品在60℃下烘干至干燥失重≤3％，得到精制熊去氧胆酸。

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【技术特征摘要】

1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，鹅去氧胆酸与甲醇的质量摩尔比为9.5-10.5g:0.025mol。

4.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中鹅去氧胆酸甲酯化处理在水浴25℃的条件下进行。

【专利技术属性】
技术研发人员：张革，甯伩泽，唐章勇，周后杰，肖勇，张忠元，郭婷，姚晶婷，余露，邓沁，
申请(专利权)人：四川德博尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：

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