【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的组织蛋白酶b抑制剂，其在治疗中是有效的，特别是在与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病例如gm-1神经节苷脂贮积症、莫基奥(morquio)综合征b型、契-东(chediak-higashi)综合征、半乳糖唾液酸贮积症、异染性脑白质营养不良、戈谢病、阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的治疗中。
技术介绍
1、人β-半乳糖苷酶(ec 3.2.1.23，也称为乳糖酶)是一种溶酶体酶，被分类为糖苷水解酶家族的一员，存在于动物和植物以及许多微生物中。它的功能是通过水解催化多种底物(包括乳糖、低聚糖、糖脂和糖蛋白)的末端β-d-半乳糖残基的水解。这种酶尤其以其将乳糖水解成葡萄糖和半乳糖的能力而闻名。
2、在与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病中，可以列举两种溶酶体贮积症：gm1-神经节苷脂贮积症和黏多糖贮积症(mps)ivb型(也称为莫基奥综合征b型)。更具体地，已知β-gal降解鞘糖脂gm1-神经节苷脂和黏多糖硫酸角质素。编码这种酶的基因发生致病性突变可能导致：
3、(i)催化位点的强变形，导致酶失活；
4、(ii)催化位点或其邻近区域内的结构的轻微损伤，导致酶活性降低；以及
5、(iii)阻止多肽正常折叠的结构变化，导致酶过早降解。
6、其中任何一种都导致细胞中功能性β-gal的量降低，从而导致底物在生物体中积累。gm1的贮积导致gm1-神经节苷脂贮积症，而硫酸角质素的积累与莫基奥综合征b型有关。
7、在gm1-神经节苷脂贮积症的具体情况下，β-gal的活性降
8、已经进行了若干治疗策略来治疗gm1-神经节苷脂贮积症。然而，常规的治疗不能实现中枢神经系统的症状的治疗，因此在缓解神经退行方面没有益处。造血干细胞治疗(hsct)在婴儿患者中的尝试失败(n.brunetti-pierri and f.scaglia,gm1gangliosidosis:review of clinical,molecular,and therapeutic aspects,mol.genet.metab.,2008,94(4),391–396)。也已经使用重组酶，但其不能穿过血脑屏障。底物减少治疗(srt)，其包括施用部分地抑制积累的底物的生物合成的小分子，对三名患有ii型和iii型gm1神经节苷脂贮积症的患者进行了尝试。具体地，施用麦格司他(miglustat)使得减缓退行性过程，甚至逆转退行性过程成为可能(f.deodato et al.,the treatment ofjuvenile/adult gm1-gangliosidosis with miglustat may reverse diseaseprogression,metab.brain dis.,2017,32(5),1529–1536)。基因治疗是结论性的(conclusive)，其通过脑室内注射工程化的腺相关病毒/glb1载体在小鼠(r.c.baek etal.,aav-mediated gene delivery in adult gm1-gangliosidosis mice correctslysosomal storage in cns and improves survival,plos one,2010,5(10),e13468)和猫(v.j.mccurdy et al.,sustained normalization of neurological disease afterintracranial gene therapy in a feline model,sci.transl.med.,2014,6(231),231–279)模型中进行。到目前为止，已经开发了许多伴侣药物，米加司他是第一个测试的药物。由于其对gm1-神经节苷脂贮积症的特异性不够，因此开发了其他亚胺糖，特别是n-辛基-4-差向(epi)-β-井冈霉烯胺(noev)和5n,6s-(n’-丁基亚氨基亚甲基)-6-硫-1-脱氧半乳糖野生霉素(6s-nbi-dgj)，其在鼠模型中表现出有前途的结果(y.suzuki et al.,therapeuticchaperone effect of n-octyl4-epi-β-valienamine on murine gm1-gangliosidosis,mol.genet.metab.,2012,106(1),92–98和t.takai et al.,a bicyclic1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone forgm1 gangliosidosis,mol.ther.,2013,21(3),526–532)。不幸的是，伴侣治疗是基于错误折叠的β-gal的剩余活性，导致在酶完全失活的情况下，这种治疗完全无效。
9、因此，需要进一步开发针对gm1-神经节苷脂贮积症的治疗策略，其可以到达中枢神经系统，甚至适用于β-gal完全失活的情况。
10、莫基奥综合征b型(也称为黏多糖贮积症ivb型，mps ivb)是由编码β-gal的glb1基因的一些特异性突变引起的，β-gal催化一些黏多糖的降解。这种缺陷导致硫酸角质素积累，主要导致骨骼发育不良以及频繁的呼吸道感染。患者的神经认知功能发育正常，但在该疾病的一些晚期阶段中，由于骨骼畸形导致中枢神经系统受损，可能发生脊髓压迫。除了骨骼问题外，mps ivb的特征还在于一些眼部表现(例如角膜混浊、视网膜病变或青光眼)以及心肺疾病。
11、目前对于mps ivb不仅没有批准的治疗，而且对这种疾病及其临床表现缺乏了解，这与这种病症极其罕见有关，其限制了进行精心设计的临床试验的可能性，即使一些分子作为药理学伴侣表现出有前途的结果。至于gm1-神经节苷脂贮积症，迄今为止唯一可获得的疗法是对症治疗。因此，迫切需要开发有疗效的治疗策略。
12、其他疾病例如契-东综合征、半乳糖唾液酸贮积症、异染性脑白质营养不良、戈谢病、阿尔茨海默病和创伤性脑损伤已证明与β-半乳糖苷酶活性受损相关。
13、受许多这类疾病影响的关键系统之一是中枢神经系统。这可能是因为事实上大脑由于其有限的再生能力和神经元敏感性是极易受伤的，即对于lsd，特别是gm1-神经节苷脂贮积症。在阿尔茨本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I或式II的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自3-甲基丁基、3-(哌啶-1-基)丙基和2-(吡啶-2-基)乙基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是3-(哌啶-1-基)丙基或2-(吡啶-2-基)乙基，R3是2-甲基丙基，或其中R1是3-甲基丁基，
4.根据权利要求1的化合物，其中式I的所述化合物选自(2S,3S)-3-(((S)-1-(异戊基(甲基)氨基)-4-甲基-1-氧戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯、(2S,3S)-3-(((S)-4-甲基-1-氧-1-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯、(2S,3S)-3-(((S)-4-甲基-1-氧-1-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯、
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，用于治疗。
6.一种式I或式II的化合物，用于治疗与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病的方法中，
7.根据权利要求6应用的化合物，其中式I或式II的
8.根据权利要求6或7应用的化合物，其中所述与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病选自GM-1神经节苷脂贮积症、莫基奥综合征B型、契-东综合征、半乳糖唾液酸贮积症、异染性脑白质营养不良、戈谢病、阿尔茨海默病和创伤性脑损伤。
9.根据权利要求8应用的化合物，其中所述与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病选自GM-1神经节苷脂贮积症、莫基奥综合征B型、契-东综合征、半乳糖唾液酸贮积症、异染性脑白质营养不良和戈谢病。
10.根据权利要求6至9中任一项应用的化合物，其中所述化合物用在通过抑制组织蛋白酶B的活性来治疗与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病的方法中。
11.根据权利要求5至10中任一项应用的化合物，其中所述化合物为式I的化合物，并且其中向需要其的患者肠内施用所述化合物。
12.根据权利要求5至10中任一项应用的化合物，其中所述化合物为式II的化合物，并且其中通过肠内施用之外的施用途径向需要其的患者施用所述化合物。
13.根据权利要求5至12中任一项应用的化合物，其中所述式I或式II的化合物与至少一种另外的选自β-半乳糖苷酶的药理学伴侣、葡糖脑苷脂酶的药理学伴侣、钙通道阻滞剂、葡糖神经酰胺合成酶抑制剂及其混合物的化合物联合施用于需要其的患者。
14.根据权利要求13应用的化合物，其中所述至少一种另外的化合物选自N取代的5-氨基-1-羟甲基-环戊三醇、N-辛基-4-差向-β-井冈霉烯胺(NOEV)、氨溴索、顺式-(+)-[2-(2-二甲基氨乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧-6-硫-2-氮杂双环[5.4.0]十一烷基-7,9,11-三烯-4-基]乙酸酯(地尔硫卓)、[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-基]N-[2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]丙基-2-基]氨基甲酸酯(文鲁司他)、亚胺糖及其混合物，其中该亚胺糖优选选自N-丁基-脱氧半乳糖野生霉素(米加司他)、4-差向-异法戈明、5a-C-戊基4-差向-异法戈明、5a-C-甲基-4-差向-异法戈明、1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-(L)-核糖醇(DIR)、5-C-烷基-亚氨基-L-核糖醇、N-(丹酰氨基)己基氨基羰基戊基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-半乳糖醇、5N,6S-(N’-丁基亚氨基亚甲基)-6-硫-1-脱氧半乳糖野生霉素(6S-NBI-DGJ)、N-壬基-脱氧半乳糖野生霉素、N-丁基脱氧野尻霉素(麦格司他)、异法戈明(阿戈司他)、AZ-3102及其混合物。
15.一种产生根据权利要求1至4中任一项的化合物的方法，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i或式ii的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中r1选自3-甲基丁基、3-(哌啶-1-基)丙基和2-(吡啶-2-基)乙基。
3.根据权利要求1的化合物，其中r1是3-(哌啶-1-基)丙基或2-(吡啶-2-基)乙基，r3是2-甲基丙基，或其中r1是3-甲基丁基，
4.根据权利要求1的化合物，其中式i的所述化合物选自(2s,3s)-3-(((s)-1-(异戊基(甲基)氨基)-4-甲基-1-氧戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯、(2s,3s)-3-(((s)-4-甲基-1-氧-1-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯、(2s,3s)-3-(((s)-4-甲基-1-氧-1-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯、
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，用于治疗。
6.一种式i或式ii的化合物，用于治疗与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病的方法中，
7.根据权利要求6应用的化合物，其中式i或式ii的所述化合物如权利要求2至4中任一项所限定的，或其中式i的所述化合物是(2s,3s)-3-(((s)-1-((3-3-甲氧基丙基)氨基)-4-甲基-1-氧戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸乙酯，式ii的所述化合物是(2s,3s)-3-(((s)-1-((3-3-甲氧基丙基)氨基)-4-甲基-1-氧戊基-2-基)氨基甲酰基)环氧乙基-2-羧酸。
8.根据权利要求6或7应用的化合物，其中所述与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病选自gm-1神经节苷脂贮积症、莫基奥综合征b型、契-东综合征、半乳糖唾液酸贮积症、异染性脑白质营养不良、戈谢病、阿尔茨海默病和创伤性脑损伤。
9.根据权利要求8应用的化合物，其中所述与β-半乳糖苷酶活性受损相关的疾病选自gm-1神经节苷脂贮积症、莫基奥综合征b型、契-东综合征、半乳糖唾液酸贮积症、异染性脑白质营养不良和戈谢病。
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【专利技术属性】
技术研发人员：V·罗查特，R·马蒂，M·德克卢，S·德莫茨，V·穆特尔，
申请(专利权)人：多尔潘股份公司，
类型：发明
国别省市：
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