【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种氯吡格雷中间体的制备方法。
技术介绍
1、氯吡格雷(clopidogrel)是1986年由法国赛诺菲安万特与美国百施美施贵宝联合开发的新型噻吩并吡啶类药物，它是噻氯匹定的乙酸衍生物，化学名称为(+)-(s)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-乙酸甲酯，临床上用其硫酸氢盐，商品名为“波立维”(plavix)。1998年3月氯吡格雷在美国率先上市，随后进入欧洲、澳洲、北美、新加坡等多国市场，2012年全球销售额高达40亿人民币。2001年8月法国赛诺菲公司的氯吡格雷获sfda批准在我国上市，其化学结构式如下：
2、
3、文献中关于氯吡格雷合成路线的报道很多，概括起来，主要有3条路线。
4、一、先合成后拆分法：
5、氯吡格雷为具有抗血小板和抗血栓形成活性的化合物，最早由专利ep0099802及us4529596公开，通过使4,5,6,7-四氢[2,3-c]噻吩并吡啶和2-氯-2-(2'-氯苯基)乙酸甲酯反应来合成。按照该方法，产物以外消旋混合物形式获得，两种对映异构体的分离可以采用专利ep0281459中的光学拆分法，但这会造成收率的显著降低。合成路线如下所示：
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7、二、先拆分后合成：
8、专利us5132435和us6573381等先将外消旋邻氯苯甘氨酸经拆分得到(r)-邻氯苯甘氨酸，再经甲酯化后与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯发生sn2取代反应生成(s)-2-(2-噻吩乙
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10、三、先与侧链取代后拆分再环合法：
11、专利us6180793、wo9851689和wo9851681等用邻氯苯甲醛与氰化钠和羟胺反应生成邻氯苯甘氨酸，然后在氯化亚砜和甲醇的作用下先酰化再酯化生成α-氨基(2-氯)苯乙酸甲酯后与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯反应，所得到的产物用(+)-樟脑-10-磺酸或(+)-酒石酸进行手性拆分，最后在甲醛和盐酸存在的条件下直接缩合环合生成(s)-氯吡格雷。合成路线如下所示：
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13、由上可知，目前氯吡格雷的制备工艺中均涉及到手性拆分技术的应用，无论是中间体的拆分，还是氯吡格雷的拆分，均会造成相关原料浪费严重，产率较低的问题，同时拆分剂的大量使用，不易回收，也会造成生产成本的增加。
14、而(s)-邻氯苯甘氨酸盐酸盐作为合成氯吡格雷的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其结构式如下：
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16、同时，目前关于(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法也涉及先拆分后制备，或者制备其消旋体后在下游中间体再拆分，使得整体收率较低、生产成本较高的问题，并且其消旋体的制备过程中需要应用到剧毒品氰化物，使得操作安全性也较低的问题。
17、因此，为(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对目前氯吡格雷重要中间体(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐制备过程中所存在消旋体需通过手性拆分获得，造成生产周期较长、转化率不高的问题，本专利技术提供一种全新的不对称合成策略，该合成路线操作简便、反应条件温和、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产，所得产品具有较高的收率及光学纯度。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
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4、一种氯吡格雷关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
5、1)：室温下，将化合物sm-1、(r)-(+)-α-甲基苄胺加入反应溶剂中，搅拌至溶清后，加入raney ni并通入氢气，控温ta至反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩蒸除约2/3量溶剂后，加入hcl-有机溶剂中调节ph成盐，析晶，过滤，滤饼减压干燥后即为中间体i-1；
6、2)：室温下，将化合物i-1、pd/c加入反应溶剂中，通入氢气，控温tb至反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经甲醇重结晶后即为目标产品i。
7、优选方案，步骤1、步骤2中所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种，其中特别优选甲醇。
8、优选方案，步骤1中所述的化合物sm-1与(r)-(+)-α-甲基苄胺的投料摩尔比为1：1.0～1.5，其中特别优选1：1.05。
9、优选方案，步骤1中所述的化合物sm-1与raney ni的投料质量比为1：0.15～0.4，优选1：0.3，g/g。
10、优选方案，步骤1中所述的反应温度ta为35～82℃，优选45～50℃。
11、优选方案，步骤1中所述的反应压力为0.1～0.5mpa，优选0.3mpa。
12、优选方案，步骤1中所述的hcl-有机溶剂为hcl/meoh，hcl/etoh，hcl/i-proh，hcl/1,4-二氧六环中的一种或其组合，优选hcl/meoh，其浓度为1～4mol/l。
13、优选方案，步骤1中所述加入hcl-有机溶剂调节的ph为1～3。
14、优选方案，步骤2中所述的化合物i-1与pd/c的投料质量比为1：0.05～0.2，优选1：0.1，g/g。
15、优选方案，步骤2中所述的反应压力为0.1～0.5mpa，优选0.4mpa。
16、优选方案，步骤2中所述的反应温度tb为35～82℃，优选45～50℃
17、与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：
18、1.提供了一条简便高效的制备(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品异构纯度高；
19、2.本专利技术采用不对称合成策略以sm-1为起始物料，经(r)-(+)-α-甲基苄胺诱导还原胺化产生手性胺基，最后催化氢化脱除苄基制备目标化合物(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，与传统的手性拆分方法相比较，其具产品收率高，操作简便的优点；
20、3.采用本专利技术制备(s)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，可极大提高了生产效率和产品质量，同时减少了光学异构体拆分、消旋等工艺单元，降低了生产成本。
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1.一种氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1、步骤2中所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的化合物SM-1与(R)-(+)-α-甲基苄胺的投料摩尔比为1：1.0～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应温度TA为35～82℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应压力为0.1～0.5MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的HCl-有机溶剂为HCl/MeOH，HCl/EtOH，HCl/i-PrOH，HCl/1,4-二氧六环中的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，骤1中所述所述的化合物SM-1与RaneyNi的投料质量比为1：0.15～0.4，g/g。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的化合物I-1与Pd/C的投料质
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的反应压力为0.1～0.5Mpa。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的反应温度TB为35～82℃。
...【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1、步骤2中所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的化合物sm-1与(r)-(+)-α-甲基苄胺的投料摩尔比为1：1.0～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应温度ta为35～82℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的反应压力为0.1～0.5mpa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，刘忠，张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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