【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种普瑞巴林三聚体的合成方法。
技术介绍
1、普瑞巴林即(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸是γ-氨基丁酸类似物，是目前最为重要的治疗神经疼痛和治疗癫痫的一线药物。普瑞巴林主要合成路线较多，其中最为主要的是霍夫曼重排合成，即通过酰胺在次氯酸钠或者次溴酸钠的条件发生反应生成异氰酸酯，异氰酸酯在酸性条件下脱去一分子二氧化碳，产生伯胺。该工艺收率高，无需大量的有机溶剂，因此大量在工业上使用，该专利主要为cn113264841 a，cn104140375 a，cn109678737 a等。但是该反应过程极为复杂，同时异氰酸酯是一种极为活泼的中间体，在反应过程中容易产生大量的副产物，
2、
3、辉瑞公布了wo2014155291，利用3-甲酰基-5-甲基己酸在胺脱氢酶的作用下合成普瑞巴林。该方法需要使用胺脱氢酶，工业复杂，但是收率高，光学纯度好。但是该反应会引入3-甲酰基-5-甲基己酸，该化合物溶液和普瑞巴林产生缩合，从而导致副产物的增加。
4、
5、药品生产和储存中所产生的副产物都会影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。普瑞巴林在合成中均会经历活泼的中间体，在合成过程中容易产生杂质，因此需要严格控制，一般限度为0.15％就需要进行准确定量。
技术实现思路
1、针对现有技术中的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种普瑞巴林三聚体的合成方法。
2、为了达到上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：p>
3、提供一种普瑞巴林三聚体的合成方法，其包括以下步骤：
4、以5-甲基-己醛作为关键中间体，合成3-甲酰基-5-甲基己酸关键中间体；再以3-甲酰基-5-甲基己酸和普瑞巴林为原料，合成普瑞巴林三聚体。
5、进一步地，具体包括以下步骤：
6、将5-甲基己醛加入甲苯溶液中，然后加入二异丙基胺，回流，减压浓缩，去除甲苯；加入溴乙酸乙酯和乙腈，继续回流，再加入冰醋酸和乙酸钠溶液，回流；浓缩乙腈，加入乙酸乙酯萃取得到3-甲酰基-5-甲基己酸乙酯；
7、将3-甲酰基-5-甲基己酸乙酯加入醇水的氢氧化锂溶液中，室温搅拌，脱去乙酯，生成3-甲酰基-5-甲基己酸；
8、以3-甲酰基-5-甲基己酸和普瑞巴林为原料，反应得到普瑞巴林三聚体。
9、进一步地，3-甲酰基-5-甲基己酸的合成方法具体为：
10、将5-甲基己醛加入甲苯溶液中，然后加入二异丙基胺，110摄氏度回流3小时，分离出水分，继续回流12小时后，减压浓缩去除甲苯；加入溴乙酸乙酯和乙腈，继续回流12小时，再加入冰醋酸和乙酸钠溶液，回流4h；浓缩乙腈，加入乙酸乙酯萃取得到3-甲酰基-5-甲基己酸乙酯。
11、进一步地，由-甲酰基-5-甲基己酸乙酯制备3-甲酰基-5-甲基己酸的方法具体为：
12、将3-甲酰基-5-甲基己酸乙酯加入50％乙醇水溶液中，室温搅拌12小时，盐酸调节ph值为1，乙酸乙酯萃取多次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩得到无色油状物；用乙醇溶解油状物，然后加入水和氢氧化锂一水合物，室温搅拌一夜，调节ph至1后，乙酸乙酯萃取浓缩得到无色油状物3-甲酰基-5-甲基己酸。
13、进一步地，以3-甲酰基-5-甲基己酸和普瑞巴林为原料，制备普瑞巴林三聚体的具体方法为：
14、以3-甲酰基-5-甲基己酸和普瑞巴林为原料，加入封管110℃反应3h，乙酸乙酯萃取，浓缩后制备液相得到普瑞巴林三聚体。
15、进一步地，5-甲基己醛的合成方法为：
16、将5-甲基己醇在加入二氯甲烷中，然后加入戴斯-马丁氧化剂、氯铬酸吡啶盐或二氯铬酸吡啶盐将其氧化为5-甲基己醛。
17、本专利技术的有益效果为：
18、1、本专利技术提供了一种新的普瑞巴林杂质，以及其制备方法，为普瑞巴林的质量控制了提供依据。
19、2、本专利技术提供了一种普瑞巴林三聚体合成方法，并且合成了该对照品。大大降低了普瑞巴林三聚体对照品的成本，国外目前售价约为10000美金10mg。根据新合成路线，其价格仅为20000/100mg。
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1.一种普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，3-甲酰基-5-甲基己酸的合成方法具体为：
4.根据权利要求2所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，由-甲酰基-5-甲基己酸乙酯制备3-甲酰基-5-甲基己酸的方法具体为：
5.根据权利要求1或2所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，以3-甲酰基-5-甲基己酸和普瑞巴林为原料，制备普瑞巴林三聚体的具体方法为：
6.根据权利要求1或2所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，5-甲基己醛的合成方法为：
【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特征在于，3-甲酰基-5-甲基己酸的合成方法具体为：
4.根据权利要求2所述的普瑞巴林三聚体的合成方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：周燕，李敏，赵文豪，夏兵，
申请(专利权)人：中国科学院成都生物研究所，
类型：发明
国别省市：
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