【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及向血友病患者施用因子viii模拟抗体的方法。序列表的援引并入本申请与电子形式的序列表一起提交。该序列表的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
1、在凝血病患者中，诸如在患有a型和b型血友病的人中，凝血级联的各个步骤由于例如功能性凝血因子的缺乏或存在不足而成为功能障碍的。凝血级联的一部分的这种功能障碍导致不充分的血液凝固以及潜在危及生命的出血，或对内部器官如关节的损伤。
2、凝血因子viii(fviii)缺乏症，常被称为a型血友病，是影响全世界约420,000人的先天性出血性病症，其中约有105,000人目前得到诊断。
3、a型血友病患者可以接受凝血因子替代疗法，如外源性fviii。常规治疗由替代疗法组成，其作为出血发作的预防或按需治疗而提供。直到最近，对严重a型血友病患者的预防性治疗是最多每周三次静脉内注射血浆来源的fviii或重组fviii或其长效变体。
4、然而，这类患者具有生成针对此类外源因子的中和抗体(所谓的抑制物)的风险，从而使得先前有效的疗法变得无效。具有抑制物的a型血友病患者是部分先天性、部分获得性的凝血病的非限制性实例。已经生成fviii抑制物的患者不能用常规替代疗法治疗。
5、外源性凝血因子只可以静脉内施用，这对于患者是相当不便和不适的。例如，婴儿和幼儿可能必须经手术向胸部静脉内插入静脉内导管，以确保静脉通路。这使他们具有很大的发生细菌感染的风险。
6、药物艾美赛珠单抗(emicizumab)也被称为ace910，已被批准用于皮下预防性治
7、wo2015/194233和wo2018/047813公开了据称可用于施用艾美赛珠单抗的剂量方案。
8、例如，wo2018/021450、wo2020/025672和wo2021/152066也公开了fviii模拟抗fix(a)抗fx(a)双特异性抗体及其作为促凝血剂用于治疗a型血友病的用途。
9、本领域需要向罹患a型血友病，如具有或不具有抑制物的a型血友病的患者施用特定双特异性fviii模拟抗体的改进方法。
技术实现思路
1、本专利技术涉及施用化合物的方法，所述化合物在罹患凝血病的患者，特别是缺乏功能性凝血因子viii(fviii)的患者，如a型血友病患者，包括具有抑制物的a型血友病患者中，充当fviii的替代物。特别是，能够用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体能够与fix(seq id no:1)或其活化形式和fx(seq id no:2)或其活化形式结合。
2、在一方面，本专利技术涉及用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含
3、能够与fix(seq id no:1)和/或其活化形式(fixa)结合的抗fix(a)抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，以及
4、能够与fx(seq id no:2)和/或其活化形式(fxa)结合的抗fx(a)抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，
5、其中
6、所述抗fix(a)抗体或其抗原结合片段的重链包含分别由seq id
7、no:3、4和5表示的cdr1-3序列，并且
8、所述抗fix(a)抗体或其抗原结合片段的轻链包含分别由seq id
9、no:8、9和10表示的cdr1-3序列，并且
10、所述抗fx(a)抗体或其抗原结合片段的重链包含分别由seq id
11、no:13、14和15表示的cdr1-3序列，并且
12、所述抗fx(a)抗体或其抗原结合片段的轻链包含分别由seq id
13、no:18、19和20表示的cdr1-3序列，并且
14、其中所述双特异性抗体以包含所述双特异性抗体的组合物皮下施用于人类患者，
15、其中负荷剂量包含
16、-约9mg所述双特异性抗体，向体重为5kg至<15kg的患者施用，或者
17、-约24mg所述双特异性抗体，向体重为15kg至<45kg的患者施用，或者
18、-约55mg所述双特异性抗体，向体重为45kg或更高的患者施用，
19、其中维持剂量包含
20、-约1.6mg所述双特异性抗体，每周一次向体重为5kg至
21、<15kg的患者施用，或者
22、-约4mg所述双特异性抗体，每周一次向体重为15kg至<45
23、kg的患者施用，或者
24、-约9mg所述双特异性抗体，每周一次向体重为45kg或更高的患者施用，
25、其中在施用所述负荷剂量后一周施用第一维持剂量；并且
26、其中提供在约2μg/ml至约18μg/ml，如3至9μg/ml范围内，如6.5μg/ml的所述双特异性抗体的稳态血浆浓度。
27、在一个实施方案中，所述双特异性抗体包含第一重链和第一轻链以及第二重链和第二轻链，所述第一重链包含seq id no:7，所述第一轻链包含seq id no:12，所述第二重链包含seq id no:17，所述第二轻链包含seq id no:22(mab1)。
28、在一方面，本专利技术涉及包含如本文所述的双特异性抗体的药物组合物。
29、在一个实施方案中，所述双特异性抗体以包含如本文所述的双特异性抗体的药物组合物皮下施用于人类患者。
30、在一方面，如本文所公开的，所述双特异性抗体每周施用一次。
31、在优选的实施方案中，如本文所公开的，所述抗体以负荷剂量施用，随后以维持剂量施用。
32、在另一方面，本专利技术涉及试剂盒，其包含含有所述双特异性抗体的组合物(例如在注射装置中)和使用说明书。
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1.用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含
2.根据权利要求1所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中
3.根据权利要求2所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是mAb1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中负荷剂量包含
6.用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是mAb1，并且
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含约150mM的L-精氨酸盐酸盐或L-精氨酸、约20mM的L-组氨酸，以及表面活性剂，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，pH约为6.3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含约150mM的L-精氨酸盐酸盐、约20mM的L-组氨酸以及约0.02v/w％的聚山梨醇酯20，pH约为6.3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含150mM的L-精氨酸盐酸盐、20mM的L-组氨酸以及0.02v/w％的聚山梨醇酯20，pH为6.3。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含约2mg/ml、约5mg/ml、约11.25mg/ml、约25mg/ml或约57.5mg/ml的所述双特异性抗体。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的双特异性抗体，其中所述治疗提供0、1、2、3或4的年化出血率。
13.药物组合物，其包含双特异性抗体mAb1、约150mM的L-精氨酸盐酸盐、约20mM的L-组氨酸、约0.02w/v％的聚山梨醇酯20，pH约为6.3。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包含约2mg/mL至约57.5mg/mL的双特异性抗体mAb1、约150mM的L-精氨酸盐酸盐、约20mM的L-组氨酸、约0.02w/v％的聚山梨醇酯20，pH约为6.3。
15.试剂盒，其包含a)包含根据权利要求1-4中任一项所述的双特异性抗体的药物组合物；和b)关于每周一次皮下施用所述药物组合物以用于根据前述权利要求中任一项所述治疗具有或不具有抑制物的A型血友病的说明书。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含
2.根据权利要求1所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中
3.根据权利要求2所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是mab1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中负荷剂量包含
6.用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是mab1，并且
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含约150mm的l-精氨酸盐酸盐或l-精氨酸、约20mm的l-组氨酸，以及表面活性剂，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，ph约为6.3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含约150mm的l-精氨酸盐酸盐或l-精氨酸、约20mm的l-组氨酸以及约0.02w/v％的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，ph约为6.3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的双特异性抗体，其中所述组合物包含约150mm的l-精氨酸盐酸盐、约20mm...
【专利技术属性】
技术研发人员：I·A·马蒂希纳，M·克莱尔加德，
申请(专利权)人：诺和诺德医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：
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