【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物，提供了一种内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物及其制备方法和医药用途。
技术介绍
1、阿曲生坦(cas：173937-91-2)是一种有效且选择性的内皮素a(eta)受体拮抗剂，结构式如下：在临床上应用的是盐酸阿曲生坦(cas：195733-43-8)，结构如下：先前在临床试验中评估其用于治疗前列腺癌，现在在临床试验中评估其用于治疗与ii型糖尿病相关的慢性肾脏疾病。同时已被证明能够降低糖尿病肾病患者的白蛋白尿，目前暂未有上市产品。
技术实现思路
1、鉴于现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种结构新颖的内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物、其制备方法及其在医药上的应用。
2、具体而言，本专利技术提供通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所有变量如本文所定义。
3、本专利技术通过以下技术方案来实现，通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
4、
5、其中：r1为氢或c1-6的烷基，r2为氢或c1-6的烷基，或者r1，r2组成的c3-6的环烷基；l选自取代或者未取代的c1-6-烷基、c3-6的环烷基、c1-6的烷氧基、取代或者未取代的-(ch2)n-杂环，n为0-3的自然数，选自0、1、2和3。
6、作为本专利技术的一种优选技术方案，取代的c1-6-烷
7、作为本专利技术的一种优选技术方案，r1和r2不同时为氢。
8、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述c1-6的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
9、作为本专利技术的一种优选技术方案，c3-6的环烷基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。
10、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述c1-6的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；取代或者未取代的杂环选自
11、作为本专利技术的一种优选技术方案，其中r1和r2独自的选自氢、甲基，且r1和r2不同时为氢；l
12、选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、
13、作为本专利技术的一种优选技术方案，选自以下化合物：
14、
15、
16、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述化合物的可药用的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体与药学上可接受的酸或碱制备。
17、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的原子上包含非天然比例的原子同位素，同位素选自氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)等等。
18、本专利技术进一步提供了本专利技术所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在制备药物中的用途，具体地，优选所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预内皮素a(eta)受体拮抗相关疾病的药物方面的用途。
19、进一步地，所述疾病包括治疗慢性肾病、iga、fsgs和高血压等疾病。
20、本专利技术进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，和一种以上药学上可接受的载体。
21、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
22、本文所用的“药学上可接受的盐”属于本专利技术化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。
23、本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本专利技术的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本专利技术的化合物。
24、本专利技术的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本专利技术的范围之内。
25、本专利技术化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、增强代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本专利技术化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3h或14c可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本专利技术化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
26、本专利技术的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本专利技术的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本专利技术的范围之内。进一步地，本专利技术的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2h)取代，本专利技术化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、增强代谢稳定和提高体内活性等效果。所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，nbu4hso4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
27、术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本专利技术有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，取代的C1-6-烷基的取代基包括羟基、磷酸基、胺基、C1-6-烷基取代氨基；取代的-(CH2)n-杂环的取代基包括C1-6的烷基、羟基、羰基，杂环选自C3-6的饱和或者不饱和杂环，杂环中一个以上的C原子被O、N或S所替换。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，R1和R2不同时为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述C1-6的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；C3-6的环烷基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷；所述C1-6的烷氧基，包括甲氧基、乙
5.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，其中R1和R2独自的选自氢、甲基，且R1和R2不同时为氢；L选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、
6.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，选自以下化合物：
7.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物的可药用的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体与药学上可接受的酸或碱制备。
8.根据权利要求1-7任一项所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在制备用于治疗和/或预防内皮素A(ETA)受体拮抗相关疾病的药物方面的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病包括慢性肾病、IgA、FSGS和高血压的疾病。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有前述权利要求1-7任一项所述化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，和一种以上药学上可接受的载体。
...【技术特征摘要】
1.通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，取代的c1-6-烷基的取代基包括羟基、磷酸基、胺基、c1-6-烷基取代氨基；取代的-(ch2)n-杂环的取代基包括c1-6的烷基、羟基、羰基，杂环选自c3-6的饱和或者不饱和杂环，杂环中一个以上的c原子被o、n或s所替换。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，r1和r2不同时为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其特征在于，所述c1-6的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；c3-6的环烷基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷；所述c1-6的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；取代或者未取代的杂环选自
5.根据权利要求1所述的化合物，或其互...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊军，陆银锁，邢伟，胡浩，肖瑛，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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