【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型抗ccr6抗体或其抗原结合片段、编码该抗体或其抗原结合片段的核酸、包括该核酸的载体和宿主细胞、生产该抗体或其抗原结合片段的方法、含有该抗体或其抗原结合片段作为活性成分的药物，以及该抗体在治疗由ccr6介导的疾病中的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、趋化因子是一种小分子分泌蛋白，在炎症过程中参与细胞的募集和激活。趋化因子可调节多种细胞功能，并通过与趋化因子受体(g蛋白偶联受体)结合发挥其作用，从而引起免疫系统中各种亚群细胞的趋化和活化。根据蛋白质n端半胱氨酸残基的位置，趋化因子被分为不同的类别，包括cc、cxc、cx3c和xc。cc类趋化因子包含前两个半胱氨酸不被任何氨基酸分隔的cc序列，而cxc类趋化因子包含前两个半胱氨酸被随机氨基酸分隔的cxc序列。趋化因子的活性主要通过与白细胞表面的受体紧密结合来介导。
2、在正常生理条件下，趋化因子和趋化因子受体的表达受到微妙而严格的调控，趋化因子和趋化因子受体的表达和激活失调往往会导致自身免疫性疾病或癌症等恶性疾病。在趋化因子系列中，cc趋化因子受体6(ccr6)和cc趋化因子配体20(ccl20)在免疫学研究中的治疗潜力正逐渐得到认可。
3、人类的ccr6基因位于染色体6q27上，小鼠的ccr6基因位于染色体17上。ccr6在未成熟的dc、大多数b细胞、cd4+和cd8+t细胞亚群以及nkt细胞上都有表达。此外，中枢记忆和效应记忆t细胞都表达ccr6。最近的研究还表明，ccr6是th17细胞和调节性t细胞的特异性标记。有趣的是
4、ccl20有多种名称，包括巨噬细胞炎症蛋白(mip)-3α、exodus-1和肝脏与活化调节趋化因子(larc)，在人体多种组织和免疫细胞中都有表达，主要在淋巴结、肺和肝脏中观察到。据报道，在细胞水平上，内皮细胞、中性粒细胞、b细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞(dc)和巨噬细胞都能分泌ccl20。ccl20仅由t辅助淋巴细胞17(th17)表达，调节性t细胞或其他t辅助亚群不表达。ccr6-ccl20轴在表达ccr6的cd4+t辅助细胞亚群、th17和调节性treg细胞中被发现，它们严格调节一个健康人的免疫平衡。这一微妙平衡的破坏将使天平倾向于促炎特征细胞th17群或调节性treg细胞群，后者会被积极招募到感染或损伤部位。
5、ccr6和ccl20表现出与免疫平衡和免疫激活相适应的特性。目前已经证实，这种趋化因子受体-配体的免疫学影响对人体多个器官的健康和疾病具有深远的影响。大量研究表明，ccr6和ccl20轴通过多效应免疫机制直接影响神经、呼吸、胃肠、排泄、骨骼和生殖系统，在一些高死亡率的疾病中发挥重要作用。
6、众所周知，ccl20-ccr6轴不仅与类风湿性关节炎和人类免疫缺陷病毒感染等炎症性和传染性疾病有关，而且还与肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肾癌等多种癌症有关。ccl20-ccr6轴通过增强癌细胞的迁移和增殖直接促进癌症进展，并通过免疫细胞控制重塑肿瘤微环境间接促进癌症进展。
7、鉴于ccr6-ccl20在各种疾病的发病机制中扮演的角色，制备抑制ccr6活性的抗体是可取的，这有助于治疗由ccr6介导的疾病，如自身免疫性疾病和癌症。
8、因此，本领域需要由抗ccr6抗体组成的更有效的疗法，这种疗法既能有效抑制ccr6信号传导，又能将对人体的不良副作用降至最低。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术人经过不懈努力，开发出了一种新型的抗趋化因子受体ccr6，特别是人ccr6的抗体，通过阻断ccr6-ccl20信号传导，专利技术了新型的抗ccr6抗体，从而完成了本专利技术。
2、第一，本文公开了一种新型抗ccr6抗体或其抗原结合片段。
3、第二，本文公开了一种治疗由ccr6介导的疾病的方法。
4、第三，本文公开了一种药物组合物，其中包含本文公开的抗ccr6抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
5、第四，本文公开了一种编码抗ccr6抗体或其抗原结合片段的核酸、载体和含有该核酸的宿主细胞。
6、图例说明
7、通过和结合以下附图的详细描述，本专利技术的上述及其他目的、特征和其他优点将得到更清楚的理解：
8、图1a显示了本文公开的代表性抗体在基于细胞的结合试验中与过表达ccr6的293t细胞(293t-ccr6)的结合能力。
9、图1b显示，在基于细胞的结合试验中，本文公开的代表性抗体不具备与293t细胞结合的能力。
10、图2显示了本文公开的抗体对细胞迁移的抑制作用。
11、图3a显示了与表达人ccr6的293t细胞结合的mab7(vh2-ng/na+vl3)的结合特异性。
12、图3b显示了mab7(vh2-ng/na+vl3)的结合特异性，它没有与表达大鼠ccr6的293t细胞结合。
13、图3c显示了mab7(vh2-ng/na+vl3)的结合特异性，它没有与表达狗ccr6的293t细胞结合。
14、图3d显示了mab7(vh2-ng/na+vl3)的结合特异性，它没有与表达小鼠ccr6的293t细胞结合。
15、图3e显示了mab7(vh2-ng/na+vl3)与表达犬ccr6的293t细胞结合的特异性。
16、图4显示了人源化mab7(vh2-ng/na+vl3)抗体的结合特异性，它与表达人ccr6的293t细胞结合，但不与表达人cxcr2的293t细胞结合。
17、定义
18、除非本文件中另有明确定义，本文中使用的所有其他技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
19、"或"一词指"和/或"，除非上下文另有明确规定，否则可与"和/或"一词互换使用。
20、本文所用术语"受试者"包括任何生物体，最好是动物，更优选哺乳动物(如大鼠、小鼠、狗、猫、兔)，最优选人类。本文所用术语"患者"是指人类患者。
21、本文所用术语"给药"、"给药"、"治疗"和"处理"在用于动物、人类、实验对象、细胞、组织、器官或生物流体时，指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人类、实验对象、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触(流体与细胞接触)。术语"给药"和"治疗"也指体外和体内治疗，例如，试剂、诊断试剂、结合化合物或另一种细胞对细胞的治疗。本文所用的治疗任何疾病或失调指的是改善疾病或失调(即减缓本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种特异性结合趋化因子受体CCR6的分离抗体或其抗原结合片段。
2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其结合人趋化因子受体CCR6，并可选(1)结合猴趋化因子受体CCR6，(2)不结合小鼠趋化因子受体CCR6，(3)不结合大鼠趋化因子受体CCR6，和/或(4)不结合狗趋化因子受体CCR6。
3.权利要求1或2的抗体或抗原结合片段，包括由HCDR1、HCDR2和HCDR3组成的重链可变区和/或由LCDR1、LCDR2和LCDR3组成的轻链可变区，其氨基酸序列如下(基于Kabat编号方案)：
4.权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括(a)由SEQ ID NO的氨基酸序列组成的重链可变区；(b)由SEQ ID NO的氨基酸序列组成的抗原结合片段:1,9,17,24,31,38,44,315,316,51,58,63,69,58,75,323,324,325,326,327,328,329,330,82,89,93,96,103,108,115,121,127,132,140,143,151,155,158,165,169,173,
5.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括(a)由SEQ ID NO的氨基酸序列组成的重链可变区；(b)由SEQ ID NO的氨基酸序列组成的抗原结合片段:
6.根据权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中的氨基酸取代是保守氨基酸取代。
7.权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括一个重链可变区和一个轻链可变区，每个可变区都包括如下所述的氨基酸序列:
8.权利要求1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段，是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人源工程抗体。
9.如权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其中人源化抗体包括
10.根据权利要求9所述的抗体或其抗原结合片段，其中人源化抗体包括
11.权利要求1-10中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中抗原结合片段选自由scFv、(scFv)2、scFv-Fc、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、minibody和diabody组成的组。
12.一种分离的核酸，其编码权利要求1至11中任一项的抗体或抗原结合片段的重链可变区和/或轻链可变区。
13.一种包含权利要求12中的核酸的载体。
14.包含权利要求12的核酸或权利要求13的载体的宿主细胞。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的生产工艺，包括培养权利要求14的宿主细胞并从培养物中回收抗体或抗原结合片段。
16.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1-11中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求12的核酸、权利要求13的载体或权利要求14的宿主细胞以及药学上可接受的制剂。
17.一种治疗由CCR6介导的疾病的方法，包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-11中任一项的抗体或抗原结合片段。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、肾癌、肺癌、白血病或淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病；类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、银屑病、移植物抗宿主病、狼疮、慢性阻塞性肺病、视神经炎、老年性黄斑变性、系统性红斑狼疮、斯约格伦综合征、硬皮病、系统性硬化症、慢性肾病、肝纤维化、肺结核、特发性肺纤维化、肺结核诱发的肺纤维化、腹膜后纤维化、肺纤维化、囊性纤维化、心内膜纤维化、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性系统纤维化、关节纤维化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、动脉粥样硬化、移植排斥、中枢神经系统损伤或传染病。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种特异性结合趋化因子受体ccr6的分离抗体或其抗原结合片段。
2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其结合人趋化因子受体ccr6，并可选(1)结合猴趋化因子受体ccr6，(2)不结合小鼠趋化因子受体ccr6，(3)不结合大鼠趋化因子受体ccr6，和/或(4)不结合狗趋化因子受体ccr6。
3.权利要求1或2的抗体或抗原结合片段，包括由hcdr1、hcdr2和hcdr3组成的重链可变区和/或由lcdr1、lcdr2和lcdr3组成的轻链可变区，其氨基酸序列如下(基于kabat编号方案)：
4.权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括(a)由seq id no的氨基酸序列组成的重链可变区；(b)由seq id no的氨基酸序列组成的抗原结合片段:1,9,17,24,31,38,44,315,316,51,58,63,69,58,75,323,324,325,326,327,328,329,330,82,89,93,96,103,108,115,121,127,132,140,143,151,155,158,165,169,173,176,184,190,193,201,208,212,217,222,227,230,
5.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括(a)由seq id no的氨基酸序列组成的重链可变区；(b)由seq id no的氨基酸序列组成的抗原结合片段:
6.根据权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中的氨基酸取代是保守氨基酸取代。
7.权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，包括一个重链可变区和一个轻链可变区，每个可变区都包括如下所述的氨基酸序列:
8.权利要求1-7中任一项的抗体或其抗原结合片段，是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人源工程抗体。
9.如权利要求8所述的抗体或其抗原...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜娟，王娜，范国煌，王建飞，
申请(专利权)人：南京艾美斐生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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