【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学和药物化学，尤其涉及一种硒化的丹参酮iia类衍生物及其电化学合成方法。
技术介绍
1、丹参属于唇形科，其干燥根茎作为药材，已在传统中医中被应用了很久。根据2020年版的《中国药典》记载，丹参不仅具有止痛和止血的功效，还能促进血液循环，对心脏有保护作用。特别值得关注的是，丹参中的脂溶性成分——丹参酮iia，因其低毒性、显著的治疗效果和良好的安全性，以及其广泛的药理作用而受到高度评价。这些药理作用包括抗肿瘤、抗炎、抗缺血、抗氧化和抗血栓形成的能力，以及它们在抑制心肌肥大、促进血管舒张、预防动脉粥样硬化、维护神经细胞完整和微循环功能方面的作用。尽管如此，丹参酮的药物提升特性不足限制了其进一步临床应用，限制它成为一个理想的先导化合物，用于进一步的结构改造和药物开发。
2、目前，围绕丹参酮iia不同反应位点进行的结构修饰取得了一定的研究进展，尤其是d环c-16位的活化，对提升丹参酮iia的活性有很大的影响。例如，将磺酸钠引入到c-16位上得到了临床用于治疗心血管疾病的丹参酮iia磺酸钠。最近几年，通过在丹参酮iia中引入卤素或者与磺酰氯反应得到含有磺酰氯基团的丹参酮iia化合物，然后再与亲核性试剂进行反应实现c-16位的活化（如图2），对于其抗肿瘤的活性研究有着较大的提升。然而，这些活化过程往往需要金属试剂、当量的氧化剂以及剧毒的化学试剂的参与，其底物范围有限、反应条件苛刻、副产物多以及步骤多仍然是需要解决的问题，严重制约了丹参酮iia类化合物的进一步临床应用。
3、有机电化学合成以廉价易得且
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种硒化的丹参酮iia类衍生物及其电化学合成方法，该类衍生物具有抗肿瘤的效果。本专利技术还提供了一种绿色、温和、高效模块化电化学氧化方法，可以高效、高选择性地实现丹参酮iia的硒化反应，解决丹参酮iia的衍生物合成步骤多、反应条件苛刻的问题，为绿色、廉价合成丹参酮iia类衍生物的研发提供思路和方法学参考。
2、本专利技术研究提出了一种c-16位点选择性直接c-h硒化方法，用于丹参酮骨架的电有机合成，这一过程不仅高效而且具有高度的选择性。此反应展现出几个显著的优势：(a)无需使用金属催化剂或剧毒的化学试剂即可进行；(b)电子作为唯一的氧化剂，从而避免了对化学计量氧化剂的需求；(c) 在常温下反应，条件温和，一步能够得到目标产物，步骤经济性高；(d)它实现了具有极高化学选择性的c-h键活化。
3、本专利技术的技术方案如下：
4、一种硒化的丹参酮iia类衍生物，该衍生物以中药丹参脂溶性提取物丹参酮iia为母核结构，在其c-16位上面引入不同的硒基官能团。其化学结构通式如下：
5、，
6、其中，r选自：苯基，对甲苯基、对乙苯基、对叔丁苯基、对异丙苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、邻氯苯基、对氰苯基、对三氟甲基苯基、2-萘基、甲基、乙基的任意一种。
7、具体的，所述硒化的丹参酮iia类衍生物选自以下结构式：
8、。
9、本专利技术还提供了一种硒化的丹参酮iia类衍生物的电化学合成方法，所述电化学合成方法以丹参酮iia和二硒醚类化合物为起始原料，以清洁的电子作为氧化剂，四丁基四氟硼酸铵作为电解质，在电化学的条件下，二硒醚类化合物在阳极氧化产生硒自由基，硒自由基与丹参酮iia的c=c双键发生自由基加成生成碳自由基中间体，该中间体依次经历单电子阳极氧化、质子消除，得到目标产物。
10、电化学合成方法具体步骤为：在电解池中，设置好阳极和阴极，依次加入丹参酮iia、二硒醚类化合物、电解质和溶剂，在恒电流条件下反应，反应完成后收集反应液，得到硒化的丹参酮iia衍生物。
11、优选的，所述丹参酮iia、二硒醚类化合物、电解质的摩尔比为1：1：1，所述电解质为四丁基四氟硼酸铵，所述溶剂为乙腈。
12、优选的，所述丹参酮iia的化学结构式为：。
13、所述二硒醚类化合物的化学结构通式为rseser，其选自：二苯基二硒醚、1,2-二对甲苯基二硒醚、1,2-二对乙苯基二硒醚、1,2-二对叔丁苯基二硒醚、1,2-二对异丙苯基二硒醚、1,2-二间甲苯基二硒醚、1,2-二邻甲苯基二硒醚、1,2-二对氟苯基二硒醚、1,2-二对氯苯基二硒醚、1,2-二对溴苯基二硒醚、1,2-二间氟苯基二硒醚、1,2-二间氯苯基二硒醚、1,2-二间溴苯基二硒醚、1,2-二邻氯苯基二硒醚、1,2-二对氰苯基二硒醚、1,2-二对三氟甲基苯基二硒醚、1,2-双(2-萘基)二硒醚、二甲基二硒醚、二乙基二硒醚中的任意一种。
14、其中，r代表二硒醚类化合物结构中的不同取代基，并与上述硒化的丹参酮iia衍生物的化学结构通式中一致，如：当二硒醚类化合物为二苯基二硒醚时，r为苯基。
15、优选的，所述阳极为碳棒，所述阴极为铂片。
16、优选的，所述恒电流为18-24ma，反应时间为6-10h。
17、优选的，上述电化学合成方法中，反应完成后，所述反应液经浓缩、柱层析纯化得到硒化的丹参酮iia类衍生物，柱层析条件为：石油醚/乙酸乙酯 = 500/1，体积比。
18、所述电化学合成的反应通式如下：
19、。
20、本专利技术的电化学合成的反应机理如下：
21、首先，在电化学的条件下，二硒醚类化合物优先在阳极氧化产生自由基阳离子中间体a，然后中间体分解成硒自由基b和硒阳离子c，硒阳离子c在阴极还原成二硒醚类化合物参与下一个循环。接下来，硒自由基b与丹参酮iia的c-16位的c=c双键发生自由基加成得到碳自由基中间体d，中间体d通过阳极氧化进一步失去电子得到碳正离子中间体e。最后，碳正离子中间体e失去一个质子得到硒化的丹参酮iia类衍生物。在阴极，质子得到电子产生氢气。
22、本专利技术还提供了所述硒化的丹参酮iia类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
23、优选的，本专利技术提供了所述硒化的丹参酮iia类衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。更优选的，所述硒化的丹参酮iia类衍生物具体可应用于制备抗人非小细胞肺癌细胞a549药物。
24、本专利技术还提供了一种药物制剂，其包含所述硒化的丹参酮iia类衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
25、本专利技术的有益效果：
26、1、本专利技术获得的硒化的丹参酮iia类衍生物，具有抑制肺癌细胞的效果，具有潜在抗肺癌的作用。
27、2、本专利技术使用电化学氧化的方式，利用清洁的电子作本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种硒化的丹参酮IIA类衍生物，其特征在于：所述硒化的丹参酮IIA类衍生物，以丹参酮IIA为母核结构，在其C-16位上面引入不同的含硒基团，所述硒化的丹参酮IIA类衍生物选自以下结构式：
2.一种硒化的丹参酮IIA类衍生物的电化学合成方法，其特征在于：包括以下步骤：在电解池中，设置好阳极和阴极，依次加入丹参酮IIA、二硒醚类化合物、电解质和溶剂，在恒电流条件下反应，反应完成后收集反应液，得到硒化的丹参酮IIA类衍生物；
3.根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述硒化的丹参酮IIA类衍生物选自以下结构式：
4.根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述丹参酮IIA、二硒醚类化合物、电解质的摩尔比为1：1：1，所述电解质为四丁基四氟硼酸铵，所述溶剂为乙腈。
5.根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述阳极为碳棒，所述阴极为铂片，所述恒电流为18-24mA，反应时间为6-10h。
6. 根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述电化学合成方法还包括：所述反应液经浓缩、柱层析纯化
7.根据权利要求2-6任一所述的电化学合成方法，其特征在于：所述电化学合成方法以丹参酮IIA和二硒醚类化合物为起始原料，以清洁的电子作为氧化剂，四丁基四氟硼酸铵作为电解质，在电化学的条件下，二硒醚类化合物在阳极氧化产生硒自由基，硒自由基与丹参酮IIA的C=C双键发生自由基加成生成碳自由基中间体，该中间体依次经历单电子阳极氧化、质子消除，得到目标产物。
8.一种根据权利要求1所述的硒化的丹参酮IIA类衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。
9.一种药物制剂，其特征在于：其包含权利要求1所述的硒化的丹参酮IIA类衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
...【技术特征摘要】
1.一种硒化的丹参酮iia类衍生物，其特征在于：所述硒化的丹参酮iia类衍生物，以丹参酮iia为母核结构，在其c-16位上面引入不同的含硒基团，所述硒化的丹参酮iia类衍生物选自以下结构式：
2.一种硒化的丹参酮iia类衍生物的电化学合成方法，其特征在于：包括以下步骤：在电解池中，设置好阳极和阴极，依次加入丹参酮iia、二硒醚类化合物、电解质和溶剂，在恒电流条件下反应，反应完成后收集反应液，得到硒化的丹参酮iia类衍生物；
3.根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述硒化的丹参酮iia类衍生物选自以下结构式：
4.根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述丹参酮iia、二硒醚类化合物、电解质的摩尔比为1：1：1，所述电解质为四丁基四氟硼酸铵，所述溶剂为乙腈。
5.根据权利要求2所述的电化学合成方法，其特征在于：所述阳极为碳棒，所述阴极为铂片，所述恒电流为18...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯育林，卢方玲，章静宣，张武岗，卢斯奥，李明翰，郑林裕，高子荀，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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