【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种三环类化合物、其药物组合物及用途。该类化合物在thp1-dual细胞中具有较强的sting激动活性。
技术介绍
1、cgas-sting信号通路作为一种固有细胞质dna感知通路，因其能够激活固有免疫和适应性免疫，参与宿主对癌症的防御而备受关注。具体而言，cgas被认为是细胞质双链dna(dsdna)的固有免疫传感器，具有一个催化结构域和两个主要的dna结合位点。在dsdna缺失的情况下，cgas持续处于催化无活性状态。然而，无论是外在的还是内在的dsdna，都可以通过其磷酸骨架与cgas的正电荷位点之间的相互作用，以一种与序列无关的方式与cgas结合，形成2:2的复合物。在dsdna结合的cgas二聚体中，每个dsdna分子通过两个结合位点与两个cgas原聚体相互作用，dsdna分子夹在cgas原聚体之间。与dsdna结合后，cgas在催化口袋中发生了大量构象变化，这种变化有助于cgas的活化。当cgas被活化之后，可以催化体内的三磷酸腺苷(atp)和三磷酸鸟苷(gtp)合成第二信使2’3’-cgamp，cgamp便是sting蛋白的内源性配体。
2、sting(又叫tmem173、mpys、eris、mita，分子量42kda)是一种细胞位于内质网膜(er)上的识别受体，作为细胞质中免疫监视的中枢能够识别通过cgas内源性合成的cgamp从而被激活。静息状态时的sting二聚体为自抑制失活状态，当cgamp与sting二聚体的lbd结构域发生诱导结合，二者结合后会导致二聚体构象改变，
3、总之，sting蛋白是固有免疫应答中的关键接头蛋白，sting被激活后能够增强免疫治疗的免疫效果，从而更广泛地刺激、增强人体固有免疫系统和适应性免疫功能。因此，sting激动剂有望适用于不同肿瘤患者，甚至用于治疗肿瘤之外的其它疾病。
4、wo2022169921a1公开了一种sting激动剂，该类化合物具有如下结构式：
5、
6、百时美施贵宝公司的cherney等人(j.med.chem.2022,65,4,3518–3538)已经证明这类sting激动剂分子酯类化合物作为前药分子在肝微粒体中稳定性较差，而酸式化合物原药分子存在极性较大，无法透过细胞膜的问题。因此，该类化合物仍然具有较大的改造优化空间。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术目的之一在于提供一种如通式i的三环类化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、卤代烷烃、氰基、硝基、甲酰基、氨甲酰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c2-c3烯基或炔基；
5、r5选自氢、c1-c18烷基或卤代烷烃；
6、x1选自n、o、s或se；
7、x2选自n、c或o。
8、在某些优选的实施方式中，
9、r1选自氢；
10、r2选自氢、卤素、硝基、氰基、c1-c3烷基、氨甲酰基或三氟甲基；
11、r3选自氢、卤素或c1-c3烷基；
12、r4选自氢或卤素；
13、r5选自氢或c1-c3烷基；
14、x1选自n或o；
15、x2选自n或c。
16、在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括通式i化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸、苹果酸、杏仁酸；还包括通式i化合物与无机碱形成的酸式盐。
17、在一些进一步优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
18、本专利技术通式i的化合物优选以下化合物：
19、
20、
21、本专利技术涉及的上述通式i化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为通式i化合物。例如，在本专利技术的范围内，按照本领域已知的工艺，将本专利技术化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
22、本专利技术通式i化合物的所有的互变异构形式均包括在本专利技术的范围之内。本专利技术的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本专利技术的范围之内。
23、本专利技术还提供了具有通式i的化合物的合成路线：
24、(1)当x1选自氧，x2选自碳，r1选自氢，r2选自氢、卤素、硝基、氰基、甲基、氨甲酰基、三氟甲基，r3选自氢、卤素，甲基，r4选自h，r5选自甲基时，化合物合成路线如下：
25、
26、试剂与条件：(a)氯铵t，碘化钠，n,n-二甲基甲酰胺，室温，6h；(b)n-boc-氨基丙炔，碘化亚铜，双三苯基膦二氯化钯，三乙胺，氮气，85℃，3h；(c)三氟乙酸，二氯甲烷，室温，2h；(d)无水硫酸镁，干燥甲醇，干燥二氯甲烷，室温6h，硼氢化钠，0℃，2h；(e)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，n-甲基吗啡啉，n,n-二甲基甲酰胺，室温，4h。
27、(2)当x1选自氧，x2选自碳，r1选自氢，r2选自氢、卤素、硝基、氰基、甲基、氨甲酰基、三氟甲基，r3选自氢、卤素，甲基，r4选自h，r5选自氢时，化合物合成路线如下：
28、
29、试剂与条件：(a)氯铵t，碘化钠，n,n-二甲基甲酰胺，室温，6h；(b)n-boc-氨基丙炔，碘化亚铜，双三苯基膦二氯化钯，三乙胺，氮气，85℃，3h；(c)三氟乙酸，二氯甲烷，室温，2h；(d)无水硫酸镁，干燥甲醇，干燥二氯甲烷，室温6h，硼氢化钠，0℃，2h；(e)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式I的三环类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸、苹果酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及药学上可接受的载体。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备治疗与STING蛋白功能相关的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述与STING蛋白
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤相关的疾病选自结肠癌﹑胃癌、乳腺癌、纤维肉瘤、鳞状细胞癌、肺癌、黑素瘤﹑卵巢癌、脑癌、脑癌、脊椎癌、肝癌、宫颈癌、头颈癌、白血病、血癌、皮肤癌、生殖系统癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、胃肠系统癌、肝癌、胆管癌、肾癌、膀胱癌或骨癌。
...【技术特征摘要】
1.一种通式i的三环类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式i化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸、苹果酸、杏仁酸；还包括通式i化合物与无机碱形成的酸式盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，徐晓莉，辛国锋，朱强胜，陈南南，李琳琳，车春晨，吴贝多，龚思佳，姜正羽，郭小可，王磊，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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