【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，更具体地说，涉及一种熊去氧胆酸的制备方法及中间体。
技术介绍
1、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，udca)，分子式为c24h40o4。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要成分，是美国fda批准的原发性胆汁性肝硬化(pbc)的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景。熊去氧胆酸结构式为
2、udca过去主要从天然熊胆中提取，但活熊资源十分有限，并且违反了动物保护法。随着udca的临床用量的增加，开发高效、经济的udca合成方法势在必行。近些年，udca主要以胆酸(ca)、鹅去氧胆酸(cdca)或猪去氧胆酸(hdca)作为原料制备熊去氧胆酸。但是ca、cdca和hdca都是从胆汁酸中提取的，属于动物性原料。动物源产品带来的风险对于制药工业始终存在，这主要是因为一些动物源产品可能携带病毒等感染因子，很难检测。而基于植物源的原料来合成udca，则可以规避这类风险。
3、目前，有多篇文献报道了用植物源的原料来合成udca。现有技术cn111072744a报道的方法如路线1所示，该方法以ba(bisnoralcohol，cas号：40736-33-2)为原料(其由植物甾醇经生物发酵所得)，使用了重铬酸吡啶盐(pdc)，存在铬金属污染的问题，而且该路线的最后一步使用雷尼镍氢化还原，立体选择性差。
4、
5、
6、现有技术cn113461
7、
8、现有技术cn115181150a报道的方法如路线3所示，该方法以ba为原料，经过7步反应制备得到udca，其中步骤c中，利用格氏试剂的反应放大操作不容易，不适合工业放大生产，而且步骤g中，利用雷尼镍的氢化还原的立体选择性差。
9、
10、现有技术cn115521964a公开了如路线4所示的熊去氧胆酸的制备方法，最后一步酶催化7-位羟化，但是该技术还不成熟，不容易放大生成，成本高。
11、
12、现有技术cn115505622a公开了如路线5所示的熊去氧胆酸的制备方法，其中化合物i先经3α-类固醇脱氢酶还原为中间态i，再经过7β-类固醇脱氢酶还原为udca。
13、
14、该制备方法所用原料化合物i是由化合物m得到的，而化合物m为ba经一系列合成得到，得到化合物i的过程中需要使用高污染的琼斯氧化，而且从化合物i得到化合物ii需要繁琐的两步酶催化还原。
15、因此，如何得到一种工艺方法简单、条件温度、产物收率高且适用于工业化生产的去熊氧胆酸的制备方法。
技术实现思路
1、针对现有技术中熊去氧胆酸制备方法存在的问题，本专利技术的目的是提供一种熊去氧胆酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
2、(1)化合物a与乙二醇进行缩合反应，生成化合物b，反应式如下：
3、
4、(2)化合物b进行氧化反应，生成化合物c，反应式如下：
5、
6、在另一优选例中，步骤(1)中，缩合反应是在酸存在下进行的。在另一优选例中，步骤(1)中，缩合反应是在酸和吸水剂存在下进行的。在另一优选例中，所述酸选自对甲苯磺酸、邻硝基苯磺酸、对氯苯磺酸或其组合。在另一优选例中，所述吸水剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三丁酯，或其组合。
7、在另一优选例中，步骤(1)中，化合物a与乙二醇的重量体积比为0.1～5g/10ml，更0.5～2g/10ml。
8、在另一优选例中，步骤(1)中，化合物a与酸的摩尔比为1:0.05～0.5。
9、在另一优选例中，步骤(1)中，化合物a与吸水剂的摩尔比为1:2～10，更佳地，1:3～8。
10、在另一优选例中，步骤(1)中，反应所用溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲苯或其组合。
11、在另一优选例中，步骤(1)中，反应温度为30℃～70℃，更佳地，40℃～60℃。
12、在另一优选例中，步骤(1)中，反应时间为3～8h。
13、在另一优选例中，步骤(2)中，氧化反应是在氧源、催化剂和引发剂存在下进行的。在另一优选例中，所述催化剂选自n-羟基邻苯二甲酰亚胺、n-羟基邻磺酰苯甲酰亚胺、n,n'二羟基均苯四酸亚胺或其组合。在另一优选例中，所述引发剂选自过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或其组合。在另一优选例中，所述氧源选自氧气和/或空气。
14、在另一优选例中，步骤(2)中，化合物b与催化剂的摩尔比为1:0.01～2.0，更佳地1:0.3～0.7。
15、在另一优选例中，步骤(2)中，化合物b与引发剂的摩尔比为1:0.001～0.1，更佳地1:0.3～0.7。
16、在另一优选例中，步骤(2)中，反应所用溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其组合。
17、在另一优选例中，步骤(2)中，所述氧源选自氧气，所述氧化反应是在氧气气氛中进行的。
18、在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为30℃～70℃，更佳地，40℃～60℃。
19、在另一优选例中，步骤(2)中，反应时间为12h～20h。
20、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
21、(3)化合物c进行氧化反应，生成化合物d，反应式如下：
22、
23、在另一优选例中，步骤(3)中，氧化反应所用氧化剂选自n-溴代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺或其组合。
24、在另一优选例中，步骤(3)中，氧化反应体系中还存在催化剂和相转移剂。在另一优选例中，所述催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-oh-tempo)、4-甲氧基-四甲基哌啶氧化物(4-甲氧基-tempo)或其组合。在另一优选例中，所述相转移剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或其组合。
25、在另一优选例中，化合物c与氧化试剂的摩尔比为1:1～3，更佳地1:1.0～1.5，最佳地1:1.3～1.5。在另一优选例中，化合物c与催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1，更佳地1:0.005～0.05，最佳地1:0.01。在另一优选例中，在另一优选例中，相转移剂与溶剂的摩尔体积比为0.005～0.1mmol/ml，更佳地0.01～0.05mmol/ml。
26、在另一优选例中，步骤(3)中，反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、水或其组合。
<本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，缩合反应是在酸以及任选地吸水剂存在下进行的，所述酸选自对甲苯磺酸、邻硝基苯磺酸、对氯苯磺酸，或其组合，所述吸水剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三丁酯，或其组合，和/或
3.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，氧化反应所用氧化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺或其组合，以及氧化反应体系中还存在催化剂和相转移剂，
5.根据权利要求3所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的熊去氧胆酸
9.根据权利要求8所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
10.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
11.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
12.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
13.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
14.一种化合物，其特征在于，其结构式如下所示，
...【技术特征摘要】
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，缩合反应是在酸以及任选地吸水剂存在下进行的，所述酸选自对甲苯磺酸、邻硝基苯磺酸、对氯苯磺酸，或其组合，所述吸水剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三丁酯，或其组合，和/或
3.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，氧化反应所用氧化剂选自n-溴代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺或其组合，以及氧化反应体系中还存在催化剂和相转移剂，
5.根据权利要求3所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
6.根据权利要求5...
【专利技术属性】
技术研发人员：李凡，徐建锋，周瑶瑶，樊东林，褚定军，金健，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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