【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的wnt通路抑制剂及其用途。
技术介绍
1、wnt/β-catenin信号转导通路是一条在生物进化中保守的通路。在正常的体细胞中，β-catenin只是作为一种细胞骨架蛋白在胞膜处与e-cadherin形成复合体对维持同型细胞的黏附、防止细胞的移动发挥作用。当wnt信号通路未被激活时，细胞质内的β-catenin被磷酸化，并与apc、axin和gsk3β等形成β-catenin降解复合物，从而启动泛素系统经蛋白酶体途径降解β-catenin，使细胞质内的β-catenin维持在较低水平。当细胞受到wnt信号刺激时，wnt蛋白与细胞膜上特异性受体frizzled蛋白结合，激活后的frizzled受体招募胞内dishevelled蛋白，抑制gsk3β等蛋白形成的β-catenin降解复合物的降解活性，稳定细胞质中游离状态的β-catenin蛋白。胞浆中稳定积累的β-catenin进入细胞核后结合lef/tcf转录因子家族，启动下游靶基因(如c-myc、c-jun，cyclin d1等)的转录。wnt/β-catenin信号通路的过度激活与多种癌症(包括结肠癌、胃癌、乳腺癌等)的发生密切相关。例如结直肠癌中广泛存在wnt经典信号通路的异常激活和β-catenin蛋白的核内积聚现象,而通过抑制wnt信号通路活性可以抑制例如结肠癌等癌症的增殖。85％以上的结直肠癌中均存在apc的突变，突变后的apc阻断β-catenin磷酸化降解，诱导结直肠癌的发生。此外，axin突变、β-catenin
2、尽管已知抑制wnt信号通路可以有效预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病，但目前现有技术中尚缺乏令人满意的有效的wnt通路抑制剂化合物。因此，研究有效的wnt通路抑制剂化合物，是现有技术中的需要。
技术实现思路
1、本专利技术的一个方面提供了一类具有式12结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2、
3、本专利技术的一个方面提供了制备化合物12的方法，包括如下步骤：
4、
5、第一步：将化合物int-3，int-11和一水对甲苯磺酸溶解在正丁醇中，在微波160℃的条件下反应3小时，lcms监测反应结束，反应液通过反相制备hplc纯化，得到化合物12。
6、在本专利技术的一些实施方式中，化合物int-11的合成包括如下步骤：
7、
8、第一步：将苯甲醇的二甲基亚砜溶液滴加到化合物int-11a和钠氢的二甲基亚砜悬浮液中，室温反应过夜，lcms监测反应结束后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)纯化得到化合物int-11b；
9、第二步：在－78℃条件下，将三溴化硼滴加到化合物int-11b的二氯甲烷溶液中，在该条件下反应过夜。lcms监测反应结束后，加入甲醇淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到化合物int-11c；
10、第三步：将化合物int-11c、int-4b和碳酸铯加入到n,n-二甲基甲酰胺中，在50℃下反应24小时，仍有原料int-11c剩余。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物int-11d；
11、第四步：在氮气氛围下，将硼烷滴加到化合物int-11d的四氢呋喃溶液中，反应回流5小时。lcms监测反应结束后，加入甲醇淬灭反应，反应液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物int-11。
12、在本专利技术的一些实施方式中，化合物int-3的合成包括如下步骤：
13、
14、第一步：将int-3a溶解在甲醇中，置于冰水浴中，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完成后升至室温，再升至60℃反应过夜。lcms监测反应结束后，反应液浓缩得到化合物int-3b；
15、第二步：将化合物int-1a，int-3b和n,n-二异丙基乙胺溶于四氢呋喃中，室温反应过夜。lcms监测反应结束后，加入水，抽滤，滤饼用水洗涤，然后干燥得到化合物int-3c；
16、第三步：将化合物int-3c，二氧化铂和盐酸-1，4-二氧六环溶液溶于四氢呋喃中，用氢气球置换三次后室温反应48小时。lcms监测反应结束后，加入甲醇稀释，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液用氨甲醇(7m)碱化,然后抽滤，滤饼用水洗涤，然后干燥得到化合物int-3d；
17、第四步：将化合物int-3d和碳酸铯加入到容器中，加入乙腈，然后滴加氘代碘甲烷，室温反应过夜。lcms监测反应结束后，反应液加入乙酸乙酯稀释，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到化合物int-3。
18、在本专利技术的另一个方面，还提供了一种药物组合物，包含前述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，以及任选的可药用载体。
19、在本专利技术的又一个方面，还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
20、特别注意的是，在本文中，当提及式i结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
21、本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式i结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
22、相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
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1.一种具有式12结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，其中，化合物Int-11的合成包括如下步骤：
4.如权利要求2所述的方法，其中，化合物Int-3的合成包括如下步骤：
5.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，以及任选的可药用载体。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种具有式12结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，其中，化合物int-11的合成包括如下步骤：
4.如权利要求2所述的方法，其中，化合物int-3的合成包括如下步骤：
...【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇锋，武朋，刘灿丰，李非凡，孙钊，杨寒，吕萌，程万里，金超凡，陈凯旋，陈可可，王友平，朱晓利，何南海，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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