【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学领域，具体涉及一种用于神经胶质母细胞瘤的cb2r拮抗剂及其应用。
技术介绍
1、神经胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。肿瘤位于皮质下，多数生长于幕上大脑半球各处。呈浸润性生长，常侵犯几个脑叶，并侵犯深部结构，还可经胼胝体波及对侧大脑半球。发生部位以额叶最多见。胶质母细胞瘤生长速度快，70％～80％患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10％。病程较长者可能由恶性程度低的星形细胞瘤演变而来。由于肿瘤生长迅速，脑水肿广泛，颅内压增高症状明显，所有患者都有头痛、呕吐症状。视盘水肿有头痛、精神改变、肢体无力、呕吐、意识障碍与言语障碍。肿瘤浸润性破坏脑组织，造成一系列的局灶症状，患者有不同程度的偏瘫、偏身感觉障碍、失语和偏盲等。神经系统检查可发现偏瘫、脑神经损害、偏身感觉障碍与偏盲。癫痫的发生率较星形细胞瘤和少枝胶质细胞瘤少见，部分患者有癫痫发作。部分患者表现为淡漠、痴呆、智力减退等精神症状。目前对胶质母细胞瘤仍无好的治疗方法，以手术、放疗、化疗、肿瘤电场治疗及其他综合治疗为主。其中化疗是综合治疗的重要组成部分。替莫唑胺是目前首选一线化疗药物，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。在体循环生理ph状态下，迅速转化为活性产物mtic(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。mtic的细胞毒作用主要表现为dna分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用而杀死肿瘤细胞。然而其对正常细胞的毒性副作用和其耐药是导致临床疗效不佳的重要因素。考虑到胶质
2、大脑是内源性大麻素合成的主要部位。在不同的癌症患者中，例如乳腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、甲状腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者体内，观察到内源性大麻素2-arachidonoylglycerol(2-ag)的明显增加。大麻素受体存在许多亚型，但内源性大麻素的作用主要通过两种类型的大麻素受体介导，即cb1r和cb2r(cannabinoid receptor type 1/2,cb1/2r)，它们属于g蛋白偶联受体家族，是视紫红质样受体的a类亚家族的成员。由cnr1基因编码的cb1r在中枢神经系统中大量表达，但在免疫系统中也有极低水平的表达；而由cnr2基因编码的cb2r在免疫细胞中高表达。在胶质母细胞瘤组织中，cb1r的表达量减少，cb1r主要在星形胶质细胞内表达，胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidicprotein,gfap)作为星形胶质细胞的特异性标志物，cb1r与其共同定位，并且主要在胶质母细胞瘤细胞上共定位表达，而cb2r表达量增加，但主要存在于内皮细胞和免疫细胞中。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种用于神经胶质母细胞瘤的cb2r拮抗剂及其应用，以解决现在技术存在的问题。本专利技术通过激活cb2r缓解和改善病理条件下发生的免疫过度损伤而起到满意的细胞保护作用及抗肿瘤作用。
2、一种用于胶质母细胞瘤的cb2r拮抗剂，包含am630、6-碘哌多啉等。
3、其中am630的结构式如下：
4、
5、本专利技术在整体肿瘤生长环境的条件下意外地发现，cb2r的激动剂并不具有抗肿瘤作用，而用cb2r的抑制剂(am630)解除了cb2r介导的免疫抑制，改善了肿瘤生长的微环境，从而达到了满意的抗肿瘤作用。
6、上述cb2r拮抗剂在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤制剂的应用。
7、一种抗胶质母细胞瘤制剂，包含cb2r拮抗剂。
8、本专利技术对tcga数据库中胶质母细胞瘤患者的生物信息学分析表明，胶质母细胞瘤中高表达cb2r的患者与较差的预后相关。reactcome富集分析显示，编码cb2r合成的cnr2基因与免疫相关通路呈正相关。在体外细胞实验中，cb2r拮抗剂am630对小鼠胶质母细胞瘤细胞系gl261的增殖能力没有抑制作用。然而在接种gl261细胞系的c57bl/6小鼠的胶质母细胞瘤模型中，观察到am630可显著抑制肿瘤。接受cb2r拮抗剂am630治疗的荷瘤小鼠显示半数生存时间稳定在40天，这时所有使用溶剂治疗的对照组小鼠(平均生存时间28天)和cb2r激动剂gw405833治疗的小鼠(平均生存时间21天)已经死亡。使用荧光素酶标记肿瘤细胞，通过活体成像技术发现对照组小鼠的肿瘤持续生长，gw405833处理的小鼠的肿瘤生长速度超过对照组，而am630处理的小鼠的肿瘤大小保持稳定，甚至肿瘤有变小的趋势。除此之外，am630处理的小鼠体内巨噬细胞(cd11b+)减少73％，骨髓来源抑制性细胞减少27％，粒细胞样骨髓来源抑制性细胞的比例下降，cd8+和cd4+t细胞分别增加1.8倍和2.8倍。在肿瘤组织中，肿瘤相关巨噬细胞相应减少了57％，肿瘤相关巨噬细胞中的骨髓来源抑制性细胞减少了27％，并且粒细胞样骨髓来源抑制性细胞的比例也下降了，cd8+t细胞的增加超过了1.3倍。而gw405833处理的小鼠与对照组没有显著差异。离体培养原代提取的正常小鼠脾细胞，并且将其与胶质母细胞瘤细胞共培养，同时加入胶质母细胞瘤小鼠的血清，以模拟胶质母细胞瘤小鼠的免疫抑制状态。结果发现与对照组和gw405833组相比am630组解除了携带胶质母细胞瘤的小鼠血清对t细胞的抑制，am630组的t细胞免疫抑制状态得到了恢复。这些结果表明，胶质母细胞瘤tam浸润和t细胞抑制，与内源性大麻素激活cb2r有关，从而促进瘤内tam积累和t细胞抑制。
9、与现有技术相比，本专利技术具有以下优势：
10、(1)本专利技术拮抗cb2r可以改善胶质母细胞瘤小鼠的预后，而激活cb2r会使其预后恶化。
11、(2)拮抗cb2r通过减少体内脾中巨噬细胞的数量，以减少向颅内胶质母细胞瘤中浸润tam以及mdsc，从而减弱肿瘤微环境中的免疫抑制；通过增加脾脏内t细胞的数量，以增加向颅内胶质母细胞瘤中浸润cd8+t细胞，从而增强肿瘤微环境中的肿瘤免疫能力。
12、(3)拮抗cb2r使胶质母细胞瘤小鼠脾脏内的cd8+t细胞的肿瘤杀伤能力增强。
13、(4)胶质母细胞瘤小鼠血清对naive小鼠脾脏内的cd4+t细胞的增殖有抑制作用，并且通过拮抗cb2r可以解除这种抑制。拮抗cb2r还可以同时增强cd8+t细胞和cd4+t细胞的激活比例。
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1.一种用于神经胶质母细胞瘤的CB2R拮抗剂，其特征在于，包括AM630和6-碘哌多啉。
2.根据权利要求1所述CB2R拮抗剂，其特征在于，所述CB2R拮抗剂可以解除CB2R介导的免疫抑制，改善肿瘤生长的微环境。
3.根据权利要求1所述CB2R拮抗剂在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤制剂的应用。
4.一种抗神经胶质母细胞瘤制剂，其特征在于，包含CB2R拮抗剂。
【技术特征摘要】
1.一种用于神经胶质母细胞瘤的cb2r拮抗剂，其特征在于，包括am630和6-碘哌多啉。
2.根据权利要求1所述cb2r拮抗剂，其特征在于，所述cb2r拮抗剂可以解除cb2r介导的免疫...
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