改变药物晶体形成的方法技术

本发明专利技术提供了改变针状药用物质的结晶习性的方法，由该方法获得的晶体，和霉酚酸或霉酚酸钠的特定晶形或变体，以及含有该晶体的药物组合物、其治疗方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种改变针状药用物质的结晶习性的方法，涉及由此产生的结晶药用物质并涉及含有该药用物质的药物组合物。工业结晶的目的特别旨在制造具有规定质量——例如形状、粒度和/或堆积密度——的晶体。通常，晶体在三个方向即长度、宽度和高度上生长。然而，一些晶体具有一个或两个优选生长方向。例如，针状物(例如针状、杆状或毛状晶体)在一个方向上优选生长。对于针状晶体，晶体的长度和宽度之间的比率，即所谓的长宽比，远远高于1∶1；长宽比越高，针状(needles)、杆状或毛状晶体就越长。针状晶体通常显示出很差的可加工性能、效率较低的加工(例如对于草药制剂的制造)，其往往具有很差的流动性和/或低堆积密度，例如低于大约200千克/立方米的堆积密度。因此，例如含有所述结晶材料的药片这样的制剂会使例如该制剂的机械强度低、剂型过大和/或可能需要特定的压制方法。因此，需要改变针状晶体的结晶习性，也就是晶体在不同方向上的相对生长速度。这可以通过阻滞优选生长方向的晶体生长和/或增强较不优选生长方向的生长来实现。优选地，这种方法对多晶现象没有影响。晶体生长方向的阻滞可以例如通过下述添加剂实现该添加剂起到竞争剂作用并吸附到最快生长的面上并由此阻碍该方向上的晶体生长。在冰淇淋技术中，这种方法非常完善。加入角叉菜胶抑制水晶体的针状生长以避免“冰”口感。另一个例子是冬天向柴油中加入添加剂以防止石蜡晶体生长成堵塞燃料管的长针状。然而，在是药用物质的情况下，添加剂的加入是有问题的。已经使用溶剂来影响溶质的结晶习性，然而效果并不令人满意。已经通过温度振荡来实现针状晶体的粒度增加。当使用温度振荡时，晶体会在不改变或者基本不改变结晶习性的情况下生长得较大。温度振荡已经与声波振荡结合来改变针状晶体的结晶习性。声处理通过使针状晶体断裂来限制其长度生长。因此，这种方法不适合工业结晶，因为它会产生例如严重的噪音和设备磨损。因此，需要一种能够改进晶体生长、特别是可用于工业制造的针状药用物质的结晶法。申请人现在已经发现一种改进药用物质的针状晶体的结晶习性的方法，该方法产生了具有改进的堆积密度和/或减小的平均长宽比的结晶药用物质。不再需要用于使晶体断裂的额外步骤，例如声处理或用高剪切混合器或均化器施加剪切力。按照本专利技术的方法获得的药用物质优选具有大于大约200千克/立方米、例如大约300至大约600千克/立方米的堆积密度，和/或平均长宽比小于大约10∶1，例如大约1∶1至大约10∶1，例如大约5∶1，例如大约2∶1。相应地，本专利技术提供了一种改变针状药用物质的结晶习性的方法，包括使所述晶体悬浮在对结晶习性具有影响的溶剂体系中，并使所述悬浮液经受温度振荡。在另一实施方案中，本专利技术提供了一种使针状药用物质再结晶的方法，包括使所述晶体悬浮在对结晶习性具有影响的溶剂体系中，并使所述悬浮液经受温度振荡。本专利技术进一步提供了一种制造下述针状药用物质晶体的方法——所述药用物质具有大于大约200千克/立方米、例如大约300至大约600千克/立方米的堆积密度，和/或小于大约10∶1、更优选小于大约5∶1、再优选小于大约2∶1的平均长宽比。可以通过所述方法增大晶体的粒度。对结晶习性具有影响的溶剂体系阻滞了优选生长方向的晶体生长和/或增强了较不优选的晶面的晶体生长。溶剂体系对结晶习性的影响可以很小而且可以通过温度振荡来增强。“溶剂体系”是指可选择地含有添加剂的溶剂或溶剂混合物。溶剂体系可以在结晶过程的最后去除，例如在对加工过的晶体进行干燥时蒸发去除；优选将其去除。通常，以下述方式选择溶剂体系可以在一种溶剂、多种溶剂和/或添加剂和晶面之间形成例如氢键或离子键的化学或物理相互作用。可能还必须考虑位阻效应以使溶剂-晶体或添加剂-晶体可以相互反应。例如，在是离子化合物的情况下，优选选择极性溶剂或添加剂，而在是氢键合的化合物的情况下，优选选择氢键供体或受体溶剂或添加剂。适宜的溶剂是技术人员已知的那些，例如a)极性质子溶剂，例如链烷醇，如C1-6链烷醇，优选C1-4链烷醇，其中烷基可以是直链或支链的，例如甲醇、乙醇或异丙醇；或者环烷醇，如环己醇；水；有机酸，例如C1-8羧酸，例如乙酸，b)偶极非质子溶剂，例如酯，如羧酸酯，例如乙酸异丙酯、乙酸乙酯；酮，如丙酮；醚，如二乙醚、甲基叔丁基醚；酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺；二甲亚砜；腈，如乙腈，c)非极性溶剂，例如烷，如己烷或庚烷；环烷，如环己烷；或芳烃，例如甲苯或二甲苯；或d)它们的任何混合物。适宜的添加剂是技术人员已知的那些，例如J.Nyvlt和J.Ulrich《结晶中的混合物》(Admixtures in Crystallization)(VCH Weinheim，1995)中描述的那些，其内容经此引用并入本文。添加剂的存在量可以是药用物质的大约1ppm至大约10重量％。通过技术人员已知的方法制备结晶悬浮液。通常，使晶体分散在溶液体系中，使得显著量的药用物质，例如小于70重量％，例如小于50重量％，例如大约10至30重量％的药用物质，在加热时溶解并在冷却时再结晶。便利地在搅拌下，通过将结晶悬浮液加热并冷却至预定温度来进行温度振荡。温度振荡的参数取决于溶剂或溶剂混合物的性质、晶体性质、所需的粒度和/或所需的堆积密度，而且可以使用标准试验使其最优化。可以例如通过显微镜法确定加工过的晶体的粒度。可以选择平均温度和温度振幅以使显著量的药用物质(例如10至30％的药用物质)溶于溶液。通常，温度振幅可以为大约±1℃至大约±20℃，例如大约±5℃至10℃。对于每次振荡，温度振幅可以相同或不同，优选对于每次振荡都相同。温度振荡曲线的形式可以是带有温度保持步骤的近似正弦的曲线，或近似Z字形的曲线，也就是包含基本为线性的加热步骤和基本为线性的冷却步骤的曲线。优选地，温度振荡曲线是近似Z字形的曲线，更优选地具有相同的温度振幅。通常，振荡以悬浮液的加热开始。为了避免长达数天，例如多达两天的加工时间，加热时间和冷却时间可以各自为大约20至大约120分钟，例如大约80分钟。在加热和冷却之间，可以有例如大约5分钟的温度保持步骤。优选地，加热时间比冷却时间短，例如加热时间为大约25分钟，冷却时间为大约80分钟。一般而言，振荡次数越多，长宽比就越接近1∶1，而且粒子越大。实践中，振荡次数可以为大约6至大约16次，例如大约8至大约10次振荡。最后，将悬浮液冷却至低于大约23℃的温度以降低晶体在溶剂体系中的溶解度。加入其它对于晶体具有低溶解度的溶剂可以提高该方法的收率。最后，过滤并干燥晶体。晶体的干燥(例如在转鼓式干燥机中进行的)可以进一步提高堆积密度。针状药用物质的晶体在进行本专利技术的方法之前优选具有大约2∶1、更优选大于5∶1、最优选大于10∶1的平均长宽比。特别地，本专利技术涉及例如针状霉酚酸或霉酚酸盐之类的针状药用物质，优选霉酚酸盐。针状药用物质可以是下述霉酚酸钠多晶型的一种。优选地，针状药用物质的形式是如下在A、B或C中描述的脱水霉酚酸钠(变体A)、水合霉酚酸钠或无水霉酚酸钠半盐的结晶变体。霉酚酸或霉酚酸盐最优选是大约95％、优选大约98％、再优选大约100％为其脱水形式。霉酚酸盐的例子包括例如，霉酚酸的阳离子盐，例如碱金属盐，尤其是钠盐。优选的盐是单钠盐。通过本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
改变针状药用物质的结晶习性的方法，该方法包括使所述结晶药用物质悬浮在对结晶习性具有影响的溶剂体系中并使所述悬浮液经受温度振荡。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S普费弗，D维克胡森，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]