本发明专利技术涉及一种含氨基磺酸基的衍生物及其在医药上的应用，涉及一种通式(I)B‑L‑K所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在与抑制或降解BCL‑2蛋白家族相关疾病如癌症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种通式(i)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在bcl-2蛋白家族相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
技术介绍
1、细胞凋亡是生物体内绝大多数细胞在一定发育阶段由基因调控的、自主的、有序的死亡过程，它对于组织进化、器官发育和机体自身稳定的维持起着重要作用。在恶性肿瘤中，抗凋亡作用被认为是一个关键的特征。因此，特异性地靶向抗凋亡通路在癌症治疗方面具有潜在的应用前景。bcl-2蛋白家族由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白组成，能调节癌细胞内在的凋亡途径。其中，bcl-2蛋白家族成员bcl-2、bcl-xl和mcl-1已被确认为抗肿瘤靶点，抑制这些蛋白能够促进bax/bak齐聚化并最终诱导线粒体外膜渗透化，随后引起细胞色素c的释放和半胱天冬氨酸蛋白酶的激活，从而执行癌细胞凋亡。
2、protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和e3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在protac分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使protac技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
3、因此，有必要开发新型的bcl-xl/bcl-2抑制剂和e3泛素连接酶的protac药物，用于治疗与细胞凋亡相关的肿瘤疾病。
技术实现思路
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p>1、本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解bcl-2蛋白家族的化合物，用于治疗与bcl-2蛋白家族相关疾病如自身免疫性疾病，炎症疾病或癌症。2、本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(i)所示的化合物，
3、b-l-k(i)；
4、在一些实施方案中，l选自键或-c1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；在一些实施方案中，l选自键或-c1-10烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；
5、在一些实施方案中，每个-ak-各自独立地选自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者键，所述的ch、-ch2-任选被1至2个rz取代；
6、在一些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
7、在一些实施方案中，rl选自h、c1-4烷基、c3-7碳环基、4至10元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个rz取代；
8、在一些实施方案中，每个-cy-各自独立地选自键或者任选被1至4个rl2取代的如下基团之一：4-8元杂单环基、4-12元杂并环基、5-13元杂螺环基、7-12元杂桥环基、c3-7元单环烷基、c4-12并环烷基、c5-13元螺环烷基、c5-12元桥环烷基、5-10元杂芳基或c6-10芳基；
9、在一些实施方案中，ak选自ak1、ak2、ak3、ak4、ak5、ak6、ak7、ak8或ak9；
10、在一些实施方案中，ak选自ak1、ak2、ak3、ak4或ak5；
11、在一些实施方案中，-cy-选自cy1、cy2、cy3、cy4或cy5；
12、在一些实施方案中，-cy-选自cy1、cy2、cy3或cy4；
13、在一些实施方案中，l选自-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-cy5-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-cy2-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-cy4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy1-cy2-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-cy1-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-cy1-cy2-cy3-cy4-ak5-、-ak1-cy1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-cy3-ak2-ak3-ak4-ak5-cy4-、-ak1-ak2-cy1-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-ak1-ak2-cy1-cy2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
6.根据权利要求1或5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构之一。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，所述的药物组合物中含有1～1500mg权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物在用于制备治疗与BCL-2蛋白家族活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解BCL-2蛋白家族相关疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自癌症。
12.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选自癌症。
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【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(i)所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
6.根据权利要求1或5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表e所示结构之一。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代...
【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，廖雨亭，赵俊斌，王健民，邹思佳，黄正刚，陈滕飞，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：西藏海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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