用多阶段干扰素传递曲线治疗肝炎病毒感染的方法技术

本发明专利技术提供了治疗肝炎病毒感染的方法。这些方法包括以获得抗病毒剂的多阶段血清浓度曲线的给药方案用包含抗病毒剂的组合物。给药方案包括比目前通用的肝炎疗法不太常见的给药。采用本发明专利技术的方法获得的多阶段抗病毒剂血清浓度曲线影响病毒滴度迅速下降，继以病毒滴度进一步减少一段时间以获得持续病毒应答。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及病毒感染尤其是肝炎病毒感染的治疗领域。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美国是最常见的慢性血传播感染。虽然新感染的数量下降了，但据疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计，美国有390万(1.8％)受感染的病人，慢性感染的负担是相当大的。慢性肝脏疾病是美国第十位的成人死亡原因，共计每年大约有25,000人死亡，约占所有死亡人数的1％。研究表明40％的慢性肝脏疾病与HCV有关，导致每年8,000到10,000人的死亡。与HCV相关的终末期肝病是成人中肝移植最常见的指征。随着治疗效果的明显改善，对慢性丙型肝炎的抗病毒治疗在最近十年中迅速发展。然而，即使是使用聚乙二醇化的IFN-α加病毒唑的联合治疗，仍有40％到50％的病人治疗失败。这些病人通常被称为“治疗失败”病人，包括无反应者(指治疗期间病毒滴度居高不下的病人)和复发病人(指治疗初期病毒滴度下降，但随后在治疗过程中上升或在治疗结束后上升的病人)。目前这些病人无有效的治疗选择。特别是肝活检有晚期纤维化或肝硬化的病人有发展为晚期肝脏疾病并发症的高度危险，这些并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张的出血、脑病和进行性肝衰竭，以及这些病人有显著增加肝细胞癌的危险。慢性HCV感染的高流行对于美国未来的慢性肝脏疾病的负担是一个重大的公众健康问题。国家健康和营养检测调查中心(NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代后期到20世纪80年代初期，特别在20-40岁的人中，新的HCV感染率大幅度上升。据估计患有20年或以上的长期HCV感染的人数从1990年到2015年会上升4倍多，从750,000到三百万以上。30或40岁感染的人的比例或许有更大的增长。由于HCV-相关的慢性肝病的风险与感染的持续时间有关，对于感染20年以上的患者具有肝硬化进行性增加的危险，这将导致在1965-1985间感染的患者中，与肝硬化有关的发病率和死亡率明显增加。慢性丙型肝炎病毒感染以血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的间歇或持续升高和循环中HCV RNA的恒定水平为特征。目前，被认可的疗法采用来源于天然淋巴细胞的α干扰素或使用特定亚型cDNA序列的重组方法或共有序列干扰素-α(IFN-α)。可接受的剂量方案是皮下施用IFN-α的每周三次，每次6-50μg，持续24-48周。还进行了IFN-α的周期性施用，期望获得病毒的清除。为迅速清除并在体内降解IFN-α，重复给药被认为是必要的。在谋略取得更好的疗效时，已进行联合治疗，例如IFN-α和病毒唑的联合使用。在被基因型1病毒(这是最普遍的HCV菌株)感染的患者中，即便采用联合疗法也只有不到25％的患者被证实有持续的病毒应答。在试图进一步改进治疗方法时，许多研究者都试图通过添加聚合物链对IFN-α进行化学修饰以增加蛋白质的分子量和大小及延长全身性循环时间。尽管这些对IFN-α的操作增加了循环时间并进一步改善了功效，但该蛋白质的一个重要组分丧失了其生物活性。因此，需要将较大量的蛋白质给予伴随，这种施用产生副作用(如中性白细胞减少)的患者。已经检验了包括IFN-α在内的治疗方案期间的病毒动力学。通常，在一些个体中看到病毒效价开始的迅速下降(早期病毒应答；EVR)。在开始治疗后的24-48小时内EVR使血清HCV RNA水平大约降低了0.5-3个log值。早期加强的应答将有助于获得持久的应答。在一些个体中，EVR之后血液中的病毒继续缓慢降低(第二阶段降低)。第二阶段降低是病毒水平在几周或几个月内较缓慢的降低。尽管上述认可的治疗方案的有用性，但只有一小部分接受治疗的个体获得持续病毒应答。因此，需要有改进的治疗HCV感染的方法。本专利技术满足了这一需要。文献美国专利6,172,046；6,245,740；5,824,784；5,372,808；5,980,884；公开的国际专利申请WO 96/21468；WO96/11953；Torre等(2001)J.Med.Virol.64455-459；Bekkering等(2001)J.Hepatol.34435-440；Zeuzem等(2001)Gastroenterol.1201438-1447；Zeuzum(1999)J.Hepatol.3161-64；Keeffe和Hollinger(1997)Hepatol.26101S-107S；Wills(1990)Clin.Pharmacokinet.19390-399；Heathcote等(2000)New Engl.J.Med.3431673-1680；Husa和Husova(2001)Bratisl.Lek.Lists 102248-252；Glue等。(2000)Clin.Pharmacol.68556-567；Bailon等。(2001)Bioconj.Chem.12195-202；和Neumann等(2001)Science 282103；Zalipsky(1995)Adv.Drug Delivery Reiews S.16，157-182；Mann等(1002)Lancet 358958-965。专利技术概述本专利技术提供了治疗肝炎病毒感染的方法。所述方法通常包括在一剂量方案中施用含有抗病毒剂的组合物以实现抗病毒剂的多阶段血清浓度曲线。所述剂量方案包括给药频率低于现有的肝炎疗法。用本专利技术方法获得的多阶段抗病毒剂血清浓度曲线可使病毒效价开始的迅速降低，然后病毒效价在一段时间内进一步降低，从而实现持续的病毒应答。专利技术特征一些实施方案中，本专利技术以在个体中治疗丙型肝炎病毒感染的方法为特征。所述方法通常包括给予包含有效量干扰素-α(IFN-α)的组合物，所述量可使IFN-α的第一血清浓度在约24-48小时的第一阶段内至少约为最高耐受剂量(MTD)的80％，然后使IFN-α的第二浓度约为MTD的50％或更低，所述第二浓度保持至少7天的第二阶段。一些实施方案中，实现了持续的病毒应答。一些实施方案中，所述方法还包括在给予IFN-α之前施用约1-14天IFN-γ。一些实施方案中，IFN-α以缓释型制剂(depot)给予。其它实施方案中，IFN-α通过连续输注给予。一些实施方案中，连续输注给予是通过泵实现的。其它实施方案中，IFN-α是通过单次皮下注射继以用泵的连续输注给予的。一些实施方案中，本专利技术以在个体中治疗丙型肝炎病毒感染的方法为特征，所述方法通常包括在一种剂量方案中施用IFN-α，该方案包括第一阶段和第二阶段，其中，在第一阶段，IFN-α的第一血清浓度在约24小时的第一阶段内至少约为最高耐受剂量(MTD)的80％，在第二阶段，在第二阶段期间任何24小时内测得的最高IFN-α血清浓度与最低血清IFN-α浓度的比值小于3，其中，第二阶段期间IFN-α的最高浓度约为MTD的50％或更低。在一些实施方案中，在第二阶段期间任何24小时内测得的最高IFN-α血清浓度与最低血清IFN-α浓度的比值约为1。一些实施方案中，本专利技术以在个体中治疗丙型肝炎病毒感染的方法为特征，所述方法通常包括给予包含有效量共有序列干扰素-α(CIFN)的组合物，所述量可使CIFN的第一血清浓度在约24-48小时的第一阶段内至少约为最高耐受剂量(M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中治疗丙肝病毒感染的方法，其特征在于，所述方法包括：施用含有干扰素－α（ＩＦＮ－α）的组合物，ＩＦＮ－α的量可有效使ＩＦＮ－α的第一血清浓度在约２４－４８小时的第一时段至少约为最大耐受剂量（ＭＴＤ）的８０％，继以ＩＦＮ－α 的第二浓度约为ＭＴＤ的５０％或更低，所述第二浓度维持至少７天的第二时段。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G维索，P范瓦拉西拉，
申请(专利权)人：印特缪恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]