具有不溶解的活性物质的药物制剂制造技术

一种用于肺给药的药物制剂，该药物制剂包含：　　　　在脂质基质中包含活性物质粒子的颗粒，该活性物质在水中的溶解度低于１．０毫克／毫升；　　　　其中药物制剂中至少９０％的活性物质粒子的几何直径小于３微米并且其中所述颗粒的质量中数直径小于２０微米。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景本专利技术在广泛意义上涉及包含不溶解的活性物质的药物组合物。特别是，所述不溶解的活性物质优选以结晶形态提供，并被掺入到基质材料中。选择基质材料以提供用于计划应用的理想产品特征，如用于吸入应用的气雾剂分散性或者用于口服或可注射的药物递送应用的水分散性。药物递送技术正在不断地为先前难以用药的药物的施用创造新的和/或更好的机会。例如，药物制剂可以被加工成能生物相容的、物理上使活性物质稳定、化学上使活性物质稳定、有效地靶向有效载荷、避免清除、和/或控制活性物质的溶解。一个特定的挑战是配制不溶的活性物质，如溶解度小于1毫克/毫升的活性物质。先前在增强包含不溶药物的给药体系体内性能方面所做的尝试包括，通过微粉化、碾磨、高压均化、和超声的药物晶体粉碎，或者是开发用来溶解或络合溶解性差的药物的药物递送介质，如通过使用乳液、微乳液、固体脂质纳米颗粒、和环糊精。药物晶体被用作用于肺递送的颗粒已经有很长时间了，它既用于标准的定量吸入器，又用于干燥粉末吸入器。目前用于气雾剂递送的微米大小的晶体存在明显的粒子间相互作用，迫使晶体必须同大的乳糖载体粒子混合以改进粉末的流动和分散性。但是，混合的药物制剂对于肺递送来说存在明显的局限性，包括(a)递送效率低(标称剂量的5-30％)，(b)显著依赖于具有峰吸气流速的肺的沉积。通过特定地制造出用于肺递送的粒子，可以使这些缺陷得到显著改善。已经研究出的一种粒子制造策略是使用喷雾干燥来形成用于吸入的粒子。通过喷雾干燥来制造粒子能够控制粒子的属性，如粒子形态、表面糙度、表面能、粒子密度、那些可能会显著影响到吸入性能但是却不能通过标准的晶体碾磨技术实现的参数。喷雾干燥的粒子已经显示出在肺递送效能方面有显著的提高，以及当从被动的干燥粉末吸入器中递送出来时，减少流速的依赖。目前，大多数的喷雾干燥策略涉及使用水基原料，其中药物物质溶于连续水相中。一种策略是形成无定形玻璃状药物物质。对于这样的体系来说，由于药物物质的溶解性降低到低于约1毫克/毫升，所以活性物的负载和容许的原料浓度显著降低，从而由于生产能力低和剂量的局限性而使通过溶液基的方法进行喷雾干燥不切实际。对于玻璃化转变温度Tg低的药物来说，尤其如此。Fox方程式涉及玻璃形成剂混合物的玻璃化转变温度。对于固有Tg低的活性物质来说，可以通过掺入Tg高的赋形剂(如，碳水化合物、氨基酸、盐)来提高其Tg。无定形混合物的Tg，Tg*，可以用Fox方程式进行估算(Fox TGBull Am Phys Soc 1956，1123)1/Tg*=XaTga+XbTgb+···XiTgi···(1)]]>在这里，Xi表示无定形基质中组分i的质量分数，Tgi表示多组分基质中组分i的玻璃化转变温度。在药物开发中，从实现充分的化学和物理稳定性的角度出发，有利的是，玻璃化转变温度约比贮存温度Ts高50℃。标准的药物试验包括在储藏条件为40℃/75％的相对湿度(RH)下的稳定性试验。因此，Tg*应该优选为90℃(363°K)或更高。某些标准玻璃稳定赋形剂的Tg值是 配方设计师面临的难题是，当活性物质具有低的Tg时，所需的稳定性赋形剂的量可能会很大。这会有效地限制实际上可以递送的活性物质的剂量。使用Fox方程式，我们可以估算出，为了制备具有可接受化学和物理稳定性的药物产品而提高低Tg活性物质的Tg所需的这些赋形剂的质量分数。假如Tg*是363°K，TgAPI＝283℃，那么，达到Tg*所需的海藻糖或三亮氨酸的质量分数是0.99。对于亮氨酸和柠檬酸钠来说，赋形剂的质量分数将分别是0.70和0.61。因此，赋形剂将需要占剂量的大部分，这进一步限制了可以递送的剂量。因此，存在水溶解度低于1毫克/毫升的药物有效和可重现的肺递送的需要。因此，希望能够制备包含有不溶解的活性物质的药物制剂。另外还希望能以经济的、可重现的、和高载荷的方式制备包含不溶解的活性物质的药物制剂。进一步希望制备包含有不溶解的活性物质的可吸入药物制剂，其可被有效地气雾化并递送到用户肺。概述本专利技术满足了这些需要。在本专利技术的一个方面中，一种药物制剂在含有疏水性物质的基质中包括不溶解的活性物质。在本专利技术的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有活性物质粒子的颗粒，所述活性物质在水中的溶解度小于1.0毫克/毫升；其中药物制剂中至少90％的活性物质粒子的几何直径小于3微米，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。在本专利技术的另一方面中，一种制备用于肺给药的药物制剂的方法包括，将活性物质粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括活性物质粒子的颗粒。在本专利技术的另一方面中，药物制剂是通过以下步骤制备的，即，将活性物质粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括活性物质粒子的颗粒。在本专利技术的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有两性霉素B粒子的颗粒；其中药物制剂中至少90％的两性霉素B粒子的几何直径小于3微米，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。在本专利技术的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有两性霉素B粒子的颗粒；其中所述颗粒是中空的和/或多孔的，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。在本专利技术的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有两性霉素B粒子的颗粒；其中所述颗粒的松密度小于0.5g/cm3，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。在本专利技术的另一方面中，一种制备用于肺给药的药物制剂的方法包括，将两性霉素B粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括两性霉素B的颗粒。在本专利技术的另一方面中，药物制剂是通过以下步骤制备的，即，将两性霉素B粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括两性霉素B的颗粒。在本专利技术的另一方面中，一种制备用于肺给药的药物制剂的方法包括，将两性霉素B粒子悬浮在液体原料中，所述液体原料具有脂质和溶解或悬浮在其中的发泡剂；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成包括两性霉素B和脂质的中空的和/或多孔的颗粒。在本专利技术的另一方面中，药物制剂是通过以下步骤制备的，即，将两性霉素B粒子悬浮在液体原料中，所述液体原料具有脂质和溶解或悬浮在其中的发泡剂；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成包括两性霉素B和脂质的中空的和/或多孔的颗粒。 附图说明通过以下说明、附加的权利要求、和用以举例说明本专利技术示范性特征的附图，本专利技术的这些特征、方面、和优点将变得更好理解。但是，应当理解的是，每一特征都可在一般意义上用于本专利技术，而不仅仅限于特定附图的内容，且本专利技术包括这些特征的任意组合，其中图1描述了作为粒子直径的函数的奥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·塔拉拉，J·G·维尔斯，
申请(专利权)人：尼克塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：