【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药技术，涉及免疫治疗联合光热治疗（ptt）的策略，具体公开了一种共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物及制备与应用。
技术介绍
1、新兴的免疫疗法通过激发或调节病人自身的免疫系统消灭肿瘤细胞，显示了巨大的潜力，但目前临床受益病人比例还较低（肺癌病人的响应率仅约为25%），尤其是免疫原性相对较低的冷肿瘤（如三阴乳腺癌和恶性脑胶质瘤病人的响应率仅分别为<20%和<10%）。探索新的更有效疗法势在必行。光热疗法（ptt）的光敏剂能将吸收的光转化为热，通过加热对肿瘤组织造成不可逆的损伤。ptt治疗肿瘤具有无创、特异性高的优点，对原发实体瘤的疗效显著，但其临床推进也面临明显的障碍，如激光穿透深度有限、对照射区域外肿瘤或转移瘤几乎无用，甚至导致肿瘤的复发转移；ptt的高温导致肿瘤细胞上调热休克蛋白而诱导耐热性；高温也可导致肿瘤细胞诱导产生免疫抑制细胞因子，造成肿瘤的免疫逃逸、转移和侵袭。此外，ptt在一定温度范围内能诱导肿瘤细胞的凋亡或免疫原性死亡，释放的damp能作为新抗原刺激免疫细胞，增强肿瘤的免疫原性，但单用ptt引发的免疫响应较弱且不能持续。
技术实现思路
1、本专利技术采用一体化的共载光热治疗剂（比如金纳米簇aunc）和tlr激动剂（比如poly(i:c)）的囊泡纳米药物（t-pau/pic），实施ptt与免疫疗法的高效联合。结果显示，仅一次瘤内注射和一次nir光照即可达到高效的肿瘤抑制，产生强大持久的免疫记忆；t-pau/pic联合ctla4抗体后可
2、本专利技术采用如下技术方案：
3、一种共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物，包括还原敏感双硫交联的囊泡及其装载的tlr激动剂以及光热治疗剂，所述tlr包括tlr3、tlr7/8、tlr9中的一种或几种。优选的，所述tlr激动剂包括poly(i:c)；所述光热治疗剂包括金纳米材料，比如金纳米簇。本专利技术tlr激动剂以及光热治疗剂共同位于还原敏感双硫交联的囊泡内。
4、本专利技术公开了上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物的制备方法，包括以下步骤，将两亲性嵌段聚合物、tlr激动剂、光热治疗剂在溶液中混合，得到所述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物。具体的，将两亲性嵌段聚合物溶液加入tlr激动剂、光热治疗剂与缓冲液的混合液中，得到上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物；优选的，混合后放置、透析，得到上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物。两亲性嵌段聚合物形成还原敏感双硫交联的囊泡，用于装载tlr激动剂以及光热治疗剂。
5、本专利技术中，tlr激动剂、光热治疗剂的质量比为1∶（0.1～50），优选为1∶（0.1～30），再优选为1∶（0.1～20），进一步优选为1∶（0.2～10）。
6、本专利技术中，两亲性嵌段聚合物为亲水链段-p(b-dtc)-阳离子片段，或者两亲性嵌段聚合物为亲水链段-p(b-dtc)-阳离子片段与a-亲水链段-p(b-dtc)；其中a是靶向分子，优选整合素靶向分子，比如crgd；b是环酯或环碳酸酯单体单元，比如三亚甲基碳酸酯单体tmc、丙交酯单体la、己内酯单体cl等；dtc为二硫戊环三亚甲基碳酸酯；阳离子片段为精胺、小分子量pei的一种，优选精胺。作为示例，优选两亲性嵌段聚合物为peg-p(tmc-dtc)-sp，或者peg-p(tmc-dtc)-sp和crgd-peg-p(tmc-dtc)。
7、对应的，当两亲性嵌段聚合物为亲水链段-p(b-dtc)-阳离子片段时，形成非靶向还原敏感双硫交联的囊泡；当两亲性嵌段聚合物为亲水链段-p(b-dtc)-阳离子片段与a-亲水链段-p(b-dtc)时，形成靶向还原敏感双硫交联的囊泡。优选的，a-亲水链段-p(b-dtc)在聚合物中的摩尔百分比为0～40%，不包括0；进一步优选的，a-亲水链段-p(b-dtc) 在聚合物混合物中的摩尔百分比为2～30%，再优选的摩尔百分比为10～25%。
8、本专利技术公开了光热治疗剂和tlr激动剂在制备复方纳米药物中的应用。复方纳米药物是指光热治疗剂和tlr激动剂共载于囊泡中。
9、本专利技术公开了一种联合药物，包括上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物、其他抗肿瘤药物。优选的，其他抗肿瘤药物包括免疫检查点抑制剂。
10、本专利技术公开了上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物或者联合药物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，抗肿瘤药物为防治实体瘤的药物。进一步优选的，实体瘤包括肺癌、脑胶质瘤、乳腺癌。
11、本专利技术中，抗肿瘤药物可以上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物为主要活性成分，也可以将上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物与其他药物共同作为活性成分，还可以将上述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物与其他治疗方法，比如放疗、热疗等联用。
12、本专利技术基于peg-p(tmc-dtc)-sp的还原敏感双硫交联聚合物囊泡，设计制备了共载光敏剂金纳米簇（aunc）和poly(i:c)的囊泡纳米药物（t-pau/pic），探索了其用于肿瘤的光热免疫治疗和与icb的联合免疫治疗。囊泡膜中的aunc来源于商用的ct造影剂aurovist，其为核心约1.9 nm的纳米簇，是理想的ptt光敏剂，但其粒径小，易被快速清除，其滞留差是一个缺陷，因此到目前为止，尚无用该aunc作ptt的相关报道。本专利技术将aunc共载到囊泡里改变其生物分布，联合ptt和t-ppic有望能有机结合ptt的无创加热tme、增加ctl的肿瘤浸润和t-ppic的强佐剂效果，达到根除肿瘤、提高治愈率的目的。
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1.一种共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物，包括还原敏感双硫交联的囊泡及其装载的TLR激动剂以及光热治疗剂，其特征在于，所述TLR包括TLR3、TLR7/8、TLR9中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物，其特征在于，还原敏感双硫交联的囊泡为非靶向还原敏感双硫交联的囊泡或者靶向还原敏感双硫交联的囊泡；所述TLR激动剂包括poly(I:C)；所述光热治疗剂包括金纳米粒子材料。
3.权利要求1所述共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将两亲性嵌段聚合物、TLR激动剂、光热治疗剂在溶液中混合，得到所述共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物。
4.根据权利要求3所述共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物的制备方法，其特征在于，两亲性嵌段聚合物为亲水链段-P(B-DTC)-阳离子片段，或者两亲性嵌段聚合物为亲水链段-P(B-DTC)-阳离子片段与A-亲水链段-P(B-DTC)；其中A是靶向分子，B是环酯或环碳酸酯单体单元。
5.根据权利要求4所述共载光热治疗剂和
6.光热治疗剂和TLR激动剂在制备复方纳米药物中的应用。
7.一种联合药物，其特征在于，包括权利要求1所述共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物、其他抗肿瘤药物。
8.权利要求1所述共载光热治疗剂和TLR激动剂的纳米药物或者权利要求7所述联合药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，抗肿瘤药物为防治实体瘤的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，实体瘤包括肺癌、脑胶质瘤、乳腺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物，包括还原敏感双硫交联的囊泡及其装载的tlr激动剂以及光热治疗剂，其特征在于，所述tlr包括tlr3、tlr7/8、tlr9中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物，其特征在于，还原敏感双硫交联的囊泡为非靶向还原敏感双硫交联的囊泡或者靶向还原敏感双硫交联的囊泡；所述tlr激动剂包括poly(i:c)；所述光热治疗剂包括金纳米粒子材料。
3.权利要求1所述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将两亲性嵌段聚合物、tlr激动剂、光热治疗剂在溶液中混合，得到所述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物。
4.根据权利要求3所述共载光热治疗剂和tlr激动剂的纳米药物的制备方法，其特征在于，两亲性嵌段聚合物为亲水链段-p(b-dtc)-阳离子片段，或者两亲性嵌段聚合物为亲水链段-p(b-dtc)...
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