【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及一种ire1α抑制剂mkc-8866在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
技术介绍
1、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，mm）是一种以恶性浆细胞克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，大部分患者分泌单克隆免疫球蛋白，并由此引发高钙血症、肾功能不全、贫血以及骨质破环等一系列临床症状。多发性骨髓瘤是目前第二高发的血液系统恶性肿瘤，多发于中老年人群，2022 年我国预计新发病例数达 22450 例，随着我国城镇化和人口老龄化进程发病率和人数还将不断上升，给患者家庭和社会造成了重大的健康和经济负担。
2、蛋白酶体抑制剂（protease inhibitor, pi）硼替佐米（bortezomib, btz）在 mm治疗中取得了里程碑式的效果，至今仍是 mm 治疗的一线药物。然而，多数患者不可避免地会出现耐药和复发制约着 mm 的治疗，对于对 btz 耐药的复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed or refractory multiple myeloma, rrmm）患者的治疗仍是目前 mm 治疗的一大难题，急需开发更安全有效且效费比高的治疗策略。
3、mm 细胞是一群合成、分泌大量免疫球蛋白的恶性浆细胞，其在合成大量免疫球蛋白的过程中会产生大量错误折叠或未折叠蛋白，依赖细胞的蛋白质平衡调节网络维持蛋白质稳态。
4、内质网是细胞中负责蛋白的合成、折叠、加工及运输的细胞器，其在大量合成分泌蛋白的过程中，会产生大量无法发挥正常功能的错误折叠
5、upr 信号通路可由内质网上的 ire1α、atf6 和 perk 这三种跨膜蛋白传感器启动，其中 ire1α/xbp1 通路是最保守的 urp 通路。肌醇需求酶1α（inositol-requiringenzyme 1 α，ire1α）是一种内质网上的跨膜蛋白， ire1α/xbp1 通路在upr中发挥着促生存或促凋亡的“双刃剑”效应。一方面，ire1α二聚体及多聚体主要发挥核酸内切酶活性，从x盒结合蛋白1 （x-box binding protein 1, xbp1）的 mrna 中切除一段内含子，从而产生高活性的xbp1s蛋白。随后，xbp1s将被转运到细胞核中，并调控多个靶基因的转录，进而影响包括促进 erad 、内质网体积扩大、脂质合成、蛋白伴侣合成、细胞休眠等细胞过程，促进细胞适应 ers。另一方面，当 ers 的严重程度持续超过细胞适应的阈值时，ire1α 则会作为支架结合 bax、bak 等辅助蛋白而形成复合物进而上调一系列促凋亡信号通路，包括激活ire1-traf2-jnk 级联反应、caspase-3 通路等，促进细胞凋亡。
6、在ers下3条upr通路均会激活并提高内质网的蛋白折叠能力及减轻内质网的蛋白负载，帮助内质网重新建立蛋白合成与折叠平衡和促进细胞生存，其中不同通路引起的下游变化及功能不同，ire1α可以通过剪切 xbp1 mrna、 ridd 及调节一系列凋亡相关通路发挥促细胞适应或促凋亡效应。
7、目前已报道有多种 ire1α 小分子抑制剂，分别通过不同作用位点抑制ire1α，包括ire1α激酶及核酸内切酶单选择性抑制剂kira8、kira6等，以及包括ire1α核酸内切酶抑制剂stf-083010、mkc-3946、4μ8c、mkc-8866等。目前在多项体内外研究中，包括stf-083010、mkc-3946、kira8等多种 ire1α 小分子抑制剂已被证明对敏感mm有一定疗效，但是对rrmm的的疗效，尤其是对于此类ire1α小分子抑制剂能否由于对btz耐药的rrmm治疗及其作用机制尚无报道。
8、mkc-8866（orin1001）由我国上海复星弘创公司开发，是目前唯一一种进入临床试验的ire1α小分子抑制剂，其针对治疗进展实体肿瘤及复发难治转移乳腺癌等疾病在中国和美国进入ⅰ/ⅱ期临床试验（clinicaltrials.gov id：nct03950570、nct05154201），已表现出较好的安全性和疗效，具有良好的临床前景。然而，mkc-8866对于对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的疗效尚无报道。
9、此类现有技术的缺点如下：
10、1. 现有报道的 ire1α 抑制剂均缺乏对对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤疗效的报道。
11、2. 现有报道的 ire1α抑制剂均无临床应用方面的数据，缺乏临床应用上的安全性、有效性方面研究。口服片剂的 mkc-8866 （orin1001）是目前唯一进入ⅰ/ⅱ期临床试验的ire1α抑制剂，具有良好的临床前景。
12、目前针对硼替佐米耐药的，国际多发性骨髓瘤工作组（international myelomaworking group, imwg）建议可以换用包含达雷妥尤单抗（daratumumab, dara）等的治疗方案，或进行挽救性骨髓移植等治疗。此类现有技术的缺点如下：
13、1. 此类治疗方案一方面费用高昂，难以在中低收入人群中开展，且不符合医保的控费要求。
14、2. 此类治疗仍无法避免地会出现治疗失败与耐药。
15、3. 挽救性骨髓移植与细胞治疗等治疗方案对患者基础条件有严格要求，部分老年或基础条件较差的患者无法耐受治疗。
技术实现思路
1、本专利技术实施例所要解决的技术问题在于，提供一种ire1α抑制剂mkc-8866在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用，以使对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤实现有效、安全、低成本的治疗。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术实施例提出了一种ire1α抑制剂mkc-8866在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
3、进一步地，所述mkc-8866的化学结构式为：
4、，
5、分子式为c18h19no7。
6、进一步地，所述mkc-8866的浓度为0-300 μm。
7、进一步地，所述mkc-8866的浓度为30 μm。
8、相应地，本专利技术实施例还提供了一种ire1α抑制剂mkc-8866与硼替佐米联用在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
9、进一步地，所述mkc-88本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种IRE1α抑制剂MKC-8866在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MKC-8866的化学结构式为：
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MKC-8866的浓度为0-300 μM。
4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述MKC-8866的浓度为30 μM。
5.一种IRE1α抑制剂MKC-8866与硼替佐米联用在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述MKC-8866的浓度为30 μM，硼替佐米的浓度为15 nM。
7. 如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述MKC-8866的浓度为30 μM，硼替佐米的浓度为15 nM。
8.一种治疗复发难治多发性骨髓瘤的药物，其特征在于，所述药物包括IRE1α抑制剂MKC-8866。
9.如权利要求8所述的治疗复发难治多发性骨髓瘤的药物，其特征在于，所述药物还包括硼替佐米。
10.如权利
...【技术特征摘要】
1.一种ire1α抑制剂mkc-8866在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述mkc-8866的化学结构式为：
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述mkc-8866的浓度为0-300 μm。
4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述mkc-8866的浓度为30 μm。
5.一种ire1α抑制剂mkc-8866与硼替佐米联用在制备治疗对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的药物中的应用。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑永江，陈衍豫，刘倩，石国军，
申请(专利权)人：中山大学附属第三医院肇庆医院，
类型：发明
国别省市：
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