【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及胆酸衍生物的合成及作为tgr5别构激动剂的应用用。
技术介绍
1、g-蛋白偶联胆汁酸受体1属于a家族gpcr的重要一员。它可以被内源性的胆汁酸例如胆酸(ca)、牛磺胆酸(tca)、甘氨胆酸(gca)、脱氧胆酸(dca)、牛磺脱氧胆酸(tdca)、鹅去氧胆酸(cdca)、熊去氧胆酸(udca)和半合成衍生物int-777等激活。tgr5在人体组织中广泛表达，包括脾脏、胰腺、肝脏、皮肤、大脑、和胃肠道等。ii型糖尿病、胆汁淤积性肝病、脂肪肝以及血脂异常等多种疾病都是由胆汁酸信号传导调节异常引起。
2、2020年，yang等人(nature.2020,587,499-504.)在nature期刊上首次报道分子中含有12-oh的tgr5内源性胆汁酸(ca、tca、gca、dca、tdca、int-777)具有潜在的别构效应。然而，当羟基位于7位时，例如cdca和udca，则失去了别构效应。此外，tgr5和胆汁酸的共晶结构显示，胆汁酸的12-oh与tgr5结合位点处的关键性氨基酸残基thr131形成氢键，这对受体的别构效应起至关重要的作用。
技术实现思路
1、本专利技术以ca为先导化合物，经过一系列反应对其7位，12位和24位进行不同的修饰得到新的胆酸衍生物，并对这些化合物进行tgr5功能活性的测试。
2、tgr5胆酸衍生物(式2、式3或式4)：
3、
4、
5、其中，r1为：氢，甲基，三氟甲基，
6、注：所有r1基团都包括α,β两种构型；
7、r2为：
8、
9、及氨基基团或och3,oc2h5,och(ch3)2,
10、及其它烷氧基基团；
11、
12、r3为：o或noh；
13、r4为：甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，苯基。
14、tgr5胆酸衍生物的路线1的具体合成方法：
15、(1)将胆酸溶于甲醇溶剂中，按照胆酸：催化剂＝1:0.1的摩尔比加入催化剂对甲苯磺酸一水合物(ptsa·h2o)，常温搅拌12h，后处理得到中间体化合物1。
16、(2)将化合物1溶于二氯甲烷溶剂中，按照化合物1：催化剂：敷酸剂：酰化试剂＝1:0.1：3：3的摩尔比加入催化剂对二甲氨基吡啶(dmap)，敷酸剂tea，酰化试剂乙酸酐，常温搅拌2h，后处理得到中间体化合物2。
17、(3)将化合物2溶于丙酮溶剂中，冰浴条件下按照化合物2：氧化剂＝1：2的摩尔比滴加氧化剂琼斯试剂，冰浴搅拌5分钟，后处理得到中间体化合物3。
18、(4)将化合物3溶于甲醇溶剂中，按照化合物3：氢氧化钠＝1：2的摩尔比加入氢氧化钠的水溶液，常温搅拌14h，后处理得到中间体化合物4。
19、(5)将化合物4溶于甲醇溶剂中，按照化合物4：催化剂＝1:0.1的摩尔比加入催化剂ptsa·h2o，常温搅拌12h，后处理得到中间体化合物5。
20、(6)将化合物5溶于二氯甲烷溶剂中，按照化合物5：敷酸剂：保护基＝1：12：2.5的摩尔比加入敷酸剂咪唑，保护基tbdmscl，常温搅拌30分钟，后处理得到中间体化合物6。
21、(7)将化合物6溶于无水四氢呋喃溶剂中，冰浴条件下加入氢化钠，常温搅拌30分钟后，加入烷基化试剂，70℃加热搅拌24h，后处理得到中间体7a或7b或7c。
22、其中，烷基化试剂是碘甲烷、溴乙烷或溴丙烷，化合物6：氢化钠：烷基化试剂的摩尔比为1：3：8
23、(8)将化合物7a或7b或7c溶于四氢呋喃溶剂中，按照化合物7a或7b或7c：tbaf＝1：2的摩尔比加入tbaf，常温搅拌10h，后处理得到中间体8a或8b或8c。
24、(9)将化合物8a或8b或8c溶于甲醇溶剂中，按照化合物8a或8b或8c：碱＝1：2的摩尔比加入氢氧化钠的水溶液，常温搅拌14h，后处理得到中间体9a或9b或9c。
25、(10)将化合物9a或9b或9c溶于溶剂中，加入偶联剂，冰浴搅拌的条件下搅拌15分钟，缓慢加入碱或催化剂和胺类化合物或相应的醇常温搅拌反应2h，经后处理得到目标化合物a1-18,a23-26。
26、其中，溶剂为二氯甲烷，偶联剂为hatu或edc，碱为三乙胺，催化剂为dmap胺类化合物，具体为四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、甘氨酸乙酯、甘氨酸、四氢吡罗取代甘氨酸、环丙胺、环戊甲胺、环戊胺或环戊甲胺，醇为甲醇、乙醇、异丙醇、环丙醇、环丙甲醇、环戊醇、环戊甲醇、苯酚、苯甲醇、1-萘酚或2-萘酚；化合物9a或9b或9c：偶联剂：胺类化合物：碱的摩尔比为1:1.1:1.2:3；化合物9a：偶联剂：催化剂：醇的摩尔比为1：1.2：0.1：1.5。
27、(11)将化合物a1-18,a23-26分别溶于甲醇溶剂中，按照化合物a1-18、a23-26：催化剂：硼氢化钠＝1：1：10的摩尔比加入催化剂氯化钯，还原剂硼氢化钠，冰浴搅拌10分钟，经处理得到目标化合物b1-18,b23,b25-27。
28、或
29、将化合物a1或a2或a3或a4或a6溶于甲醇溶剂中，按照化合物a1或a2或a3或a4或a6：三水合乙酸钠：肟化试剂＝1：7：4的摩尔比加入三水合乙酸钠，肟化试剂盐酸羟胺，加热回流12h，经后处理得到目标化合物c1或c2或c3或c4或c5。
30、
31、或
32、
33、tgr5胆酸衍生物的路线2的具体合成方法：
34、(1)将胆酸溶于溶剂dmf中，按照胆酸：偶联剂：胺类化合物：碱＝1:1.1:1.2:3的摩尔比加入偶联剂hatu，冰浴搅拌的条件下搅拌15分钟，缓慢加入碱三乙胺和胺类化合物四氢吡咯常温搅拌反应2h，经后处理得到中间体化合物10。
35、(2)将化合物10溶于二氯甲烷溶剂中，按照化合物10：催化剂：敷酸剂：乙酰化试剂＝1:0.1：3：3的摩尔比加入催化剂对二甲氨基吡啶(dmap)，敷酸剂tea，乙酰化试剂乙酸酐，常温搅拌2h，后处理得到中间体化合物11。
36、(3)将化合物11溶于丙酮溶剂中，冰浴条件下按照化合物11：氧化剂＝1：2的摩尔比滴加氧化剂琼斯试剂，冰浴搅拌5分钟，后处理得到中间体化合物12。
37、(4)将化合物12溶于甲醇溶剂中，按照化合物12：氢氧化钠＝1：2的摩尔比加入氢氧化钠的水溶液，常温搅拌14h，后处理得到中间体化合物13。
38、(5)将化合物13溶于二氯甲烷溶剂中，按照化合物13：敷酸剂：保护基＝1：12：2.5的摩尔比加入敷酸剂咪唑，保护基tbdmscl，常温搅拌30分钟，后处理得到中间体化合物14。
39、(6)将化合物14溶于二氯甲烷溶剂中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种胆酸衍生物，其特征在于，所述胆酸衍生物的结构如式2、式3或式4所示：
2.一种胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
3.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ的结构式为
4.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯：胺类化合物：三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2:3；化合物Ⅰ：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺：4-二甲氨基吡啶：醇类化合物的摩尔比为1：1.2：0.1：1.5。
5.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ或化合物Ⅳ、二氯化钯和硼氢化钠的摩尔比为1：1：10。
6.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ：三水合乙酸钠：盐酸羟胺的摩尔比为1：7：4。
7.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ的结构式为
8.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在
9.一种如权利要求1所述的胆酸衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物作为G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)的别构激动剂，应用于开发治疗相关疾病的药。
...【技术特征摘要】
1.一种胆酸衍生物，其特征在于，所述胆酸衍生物的结构如式2、式3或式4所示：
2.一种胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
3.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅰ的结构式为
4.如权利要求2所述的胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅰ：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯：胺类化合物：三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2:3；化合物ⅰ：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺：4-二甲氨基吡啶：醇类化合物的摩尔比为1：1.2：0.1：1.5。
5.如权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈新，孙晶晶，钱明成，雒智杰，李燕，赵帅，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：
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