【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，涉及一种aak1抑制剂的盐和晶型及其在药物中的应用，具体涉及(s)-1-((2',6-二(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧代)-3-环丙基-2-甲基丙烷-2-胺(式(i)所示化合物)的盐和晶型及其在药物中的应用。
技术介绍
1、接头蛋白相关激酶1(ap2 associated kinase 1,aak1)，又称ap-2相关激酶1，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于ark1/prk1家族成员。aak1的前体mrna可产生不同的剪接变体，表达960个氨基酸的长型aak1和863个氨基酸的短型aak1，其中长型aak1在脑和心脏组织中高表达。目前研究进展表明，抑制aak1的活性可能对精神分裂症(schizophrenia)、认知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(parkinson's disease)、双相情感障碍(bipolardisorder)和阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)等疾病具有潜在疗效。
2、药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期。由于不同盐或固体形态所导致的性质改变也可以改进最终的剂型，例如，如果这种改变可以提高暴露量、生物利用度或者延长半衰期。药物活性成分的不同盐和固体形态还可以产生多晶或其他晶型，从而提供更多的机会来评估一个固体活性药物成分的性质变化。
技术实现思路
1
2、本申请的专利技术人研发了具有抑制aak1活性的药物(s)-1-((2',6-二(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧代)-3-环丙基-2-甲基丙烷-2-胺(式(i)所示化合物)。为了寻找具有更好成药性的固体形式，专利技术人通过大量的实验研究得到式(i)所示化合物的多种盐及其盐的晶型形式。发现产物的制备纯度明显提高，稳定性得到明显改善，物理性状更利于制剂。本专利技术还对式(i)所示化合物的多种盐及其盐的晶型的制备、药物代谢性质及理化性质等方面进行了研究，发现式(i)所示化合物的多种盐及其盐的晶型还具有良好的水溶性、稳定性和药代动力学等方面的性质。
3、因此，在本专利技术的第一个方面，本专利技术提出了一种式(i)所示化合物的药物上可接受的酸加成盐，
4、
5、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐。
6、在另一些实施例中，本专利技术无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或它们的任意组合。
7、在另一些实施例中，本专利技术有机酸盐为马来酸盐、富马酸、l-酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或它们的任意组合。
8、根据本专利技术的实施方案，本领域技术人员可以理解，当所述式(i)化合物与酸形成盐时，所述式(i)化合物与酸的摩尔比可以为5:1～1:5，例如3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3或者它们之间的任意两个比值的之间的范围值。
9、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过2位小数的数字经过四舍六入五成双后的情况)。
10、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，18.32±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°。
11、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，18.32±0.2°，18.62±0.2°，19.95±0.2°，23.00±0.2°，25.46±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°。
12、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，11.57±0.2°，13.08±0.2°，13.85±0.2°，18.32±0.2°，18.62±0.2°，19.95±0.2°，22.06±0.2°，23.00±0.2°，25.46±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°，31.42±0.2°，35.94±0.2°。
13、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a具有基本上如图5-1所示的x射线粉末衍射图。
14、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a中式(i)所示化合物与盐酸的摩尔比为1：(0.33～3)。
15、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a中式(i)所示化合物与盐酸的摩尔比为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
16、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a中式(i)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1。
17、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a的tga/dsc图包含218.3℃±3℃的吸热峰。
18、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a具有基本上如图6所示的tga/dsc图。
19、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型a，所述盐酸盐晶型a在150℃时有2.85±0.1％的失重。
20、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型b，所述盐酸盐晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°，6.52±0.2°，26.10±0.2°。
21、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型b，所述盐酸盐晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°，6.52±0.2°，8.91±0.2°，17.95±0.2°，25.38±0.2°，26.10±0.2°，27.34±0.2°。
22、在一些实施例中，本专利技术所述的酸加成盐为式(i)所示化合物的盐酸盐晶型b，所述盐酸盐晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.84±0.2°，6.52±0.2°，8.91±0.2°，11.67±0.2°，13.42±0.2°，16.00±0.2°，17.95±0.2°，19.93±0.2°，25.38±0.2°，26.10±0.2°，27.34±0.2°，31.23±0.2°。
23、在一些实施例中，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物的药物上可接受的酸加成盐，
2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其特征在于，所述盐为无机酸盐或有机酸盐；
3.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，18.32±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°；或
4.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，18.32±0.2°，18.62±0.2°，19.95±0.2°，23.00±0.2°，25.46±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°；或
5.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，11.57±0.2°，13.08±0.2°，13.85±0.2°，18.32±0.2°，18.62±0.2°，19.95
6.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A中式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1：(0.33～3)；较佳地，式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3；较佳地，式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1；或
7.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A的TGA/DSC图包含218.3℃±3℃的吸热峰；或
8.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A在150℃时有2.85±0.1％的失重；或
9.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图5-1所示的X射线粉末衍射图；或
10.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型A，其特征在于，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图6所示的TGA/DSC图；或
11.一种式(I)所示化合物的药物上可接受的晶型，
12.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.77±0.2°，17.84±0.2°，24.90±0.2°。
13.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.77±0.2°，11.70±0.2°，12.80±0.2°，17.10±0.2°，17.84±0.2°，19.61±0.2°，20.49±0.2°，24.90±0.2°，26.11±0.2°，26.95±0.2°。
14.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.77±0.2°，11.70±0.2°，12.80±0.2°，13.40±0.2°，14.63±0.2°，17.10±0.2°，17.84±0.2°，18.35±0.2°，19.21±0.2°，19.61±0.2°，20.49±0.2°，21.09±0.2°，22.20±0.2°，22.89±0.2°，23.32±0.2°，24.52±0.2°，24.90±0.2°，26.11±0.2°，26.95±0.2°，27.59±0.2°，28.08±0.2°，29.85±0.2°，31.05±0.2°，36.16±0.2°，38.22±0.2°。
15.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A的TGA/DSC图包含62.9℃±3℃的吸热峰。
16.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A在150℃时有0.55±0.1％的失重。
17.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
18.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型A，其特征在于，所述游离碱晶型A具有基本上如图2所示的TGA/DSC图。
【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示化合物的药物上可接受的酸加成盐，
2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其特征在于，所述盐为无机酸盐或有机酸盐；
3.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，18.32±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°；或
4.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，18.32±0.2°，18.62±0.2°，19.95±0.2°，23.00±0.2°，25.46±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°；或
5.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.14±0.2°，11.57±0.2°，13.08±0.2°，13.85±0.2°，18.32±0.2°，18.62±0.2°，19.95±0.2°，22.06±0.2°，23.00±0.2°，25.46±0.2°，27.61±0.2°，28.05±0.2°，31.42±0.2°，35.94±0.2°；或
6.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a中式(i)所示化合物与盐酸的摩尔比为1：(0.33～3)；较佳地，式(i)所示化合物与盐酸的摩尔比为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3；较佳地，式(i)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1；或
7.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a的tga/dsc图包含218.3℃±3℃的吸热峰；或
8.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a在150℃时有2.85±0.1％的失重；或
9.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a具有基本上如图5-1所示的x射线粉末衍射图；或
10.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述盐为盐酸盐晶型a，其特征在于，所述盐酸盐晶型a具有基本上如图6所示的tga/dsc图；或
11.一种式(i)所示化合物的药物上可接受的晶型，
12.根据权利要求11所述的晶型，所述晶型为游离碱晶型a，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李金平，李群，贾一民，朱海勇，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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