【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于放射性药物领域，涉及一种用于177lu标记的三齿类酰胺酸型双功能螯合剂及其制备方法和应用，具体涉及利用多肽或抗体(单抗，双抗)的氨基活性位点，引入三齿类酰胺酸型双功能螯合剂，实现对177lu的标记。
技术介绍
1、作为医用核素，177lu因其本身的诸多特性而引起放疗领域的广泛关注，如其衰变产生低能β-粒子，半衰期为6.646d。在制备方面，多个研究型反应堆可以制备得到高比活度177lu，易得性也使得其作为靶向治疗核素而引起广泛关注。
2、177lu作为镧系金属元素，在标记方面，ph和温度是重要参数，lu3+配体与配位的路易斯碱的质子化作用会极大程度的削弱配位率，因此通常在较高ph条件下的配位反应会较快。但是在ph>6时，lu3+会形成稳定的氢氧化物，因此，为确保没有沉淀产生，以获得较高的标记率，lu的标记反应需要在ph为4～6区间进行。通常用于构建基于放射性金属的放射性药物的配体是双功能螯合剂，这类双功能螯合剂为具有活性官能团的螯合剂，可以共价偶联(共轭)到靶向载体(例如多肽、核苷酸、抗体、纳米颗粒)上。177lu常用的双功能螯合剂主要是dota或dtpa。但177lu-dota标记抗体存在动力学较慢和标记率低的缺点，且标记过程中需要加热，时间较长，因此不利于177lu-dota标记靶向分子的批量制备。常见的生物偶联技术利用官能团，如羧酸或活性酯(例如n-羟基琥珀酰亚胺酯，四氟苯基酯)用于酰胺偶联，异硫氰酸酯用于硫脲偶联，马来酰亚胺用于硫醇偶联。但这些连接子的反应步骤复杂繁琐，反应时间过长或者反应
3、鉴于上述原因，寻求一种具有高热力学稳定性、快速反应动力学，并且在引入生物活性分子的偶联反应条件温和，同时在体内稳定的双功能螯合剂成为本领域急需解决的技术难题。
技术实现思路
1、为了改善上述技术问题，本专利技术提供一种用于177lu标记的三齿类酰胺酸型双功能螯合剂及其制备方法和应用，本专利技术利用二甘醇酸酐与生物活性分子(如多肽、单抗或多抗)中的氨基进行开环反应，制备得到了一种具有高热力学稳定性、快速反应动力学的三齿类酰胺酸型双功能螯合剂，本专利技术的制备方法反应条件温和且二甘醇酸酐自身作为偶联剂，因此无需连接子，操作简单，易于分离纯化。
2、为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
3、本专利技术提供一种化合物，其具有如式i所示的结构：
4、
5、其中：r选自生物活性分子。
6、根据本专利技术的实施方案，所述r例如选自多肽或抗体。
7、根据本专利技术的实施方案，所述抗体可以选自单抗或多抗。
8、在本专利技术的一个实施方式中，所述多肽的序列为hlrklrkr。其中，lrklrkr是组成这条多肽链的各个氨基酸的缩写，h代表组氨酸，l代表亮氨酸，r代表精氨酸，k代表赖氨酸。
9、根据本专利技术的实施方案，所述化合物具有如下式ia、ib或ic所示的结构：
10、
11、根据本专利技术的实施方案，所述化合物为三齿类酰胺酸型双功能螯合剂。
12、本专利技术还提供上述化合物的制备方法，包括：将二甘醇酸酐(dga)与含氨基官能团的生物活性分子，经偶联反应，制备得到所述化合物。
13、在本专利技术的一个实施方式中，所述含氨基官能团的生物活性分子选自含氨基官能团的多肽配体。示例性地，所述化合物由二甘醇酸酐(dga)与含氨基官能团的多肽配体的nh2位点经偶联反应后制备得到。
14、根据本专利技术的实施方案，所述化合物的制备方法在溶剂存在下进行。例如，所述溶剂选自二氯甲烷。例如，将生物活性分子溶解于二氯甲烷中，再与二甘醇酸酐混合，经偶联反应后制备得到所述化合物。
15、在本专利技术的一个实施方式中，所述偶联反应的温度为室温；所述偶联反应的时间例如为1～120h，示例性为12h。
16、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括：对反应所得反应液进行干燥(例如冷冻干燥)除去溶剂。
17、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括：对反应产物进行纯化。例如，经过高效液相色谱hplc纯化，得到产物。
18、在本专利技术的一个实施方式中，所述hplc纯化的色谱条件：岛津反相c-18色谱柱(shim-pack scepter c18-120，5μm，4.6×250mm，pin:227-31020-06，s/n:116fb20376)；柱温30℃，0.1％三氟乙酸水溶液为流动相a，0.1％三氟乙酸的乙腈溶液(为0.1ml三氟乙酸与99.9ml乙腈的混合溶液)为流动相b；洗脱梯度，如下：0分钟---25分钟，b液线性梯度从10％到35％；25分钟---35分钟，b液线性梯度从35％到10％。)
19、根据本专利技术的实施方案，含氨基官能团的生物活性分子与二甘醇酸酐的反应摩尔比为1:(10-100)，示例性为1:60。
20、本专利技术还提供一种标记物，其为所述化合物对正电子核素的标记物。
21、根据本专利技术的实施方案，所述正电子核素例如为177lu。
22、根据本专利技术的实施方案，所述正电子核素的标记量为0.5～1mci。
23、本专利技术还提供上述标记物的制备方法，包括将所述化合物与含正电子核素的化合物进行反应，制备得到所述标记物。
24、根据本专利技术的实施方案，所述含正电子核素的化合物例如可以选自177lucl2。
25、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法包括将所述化合物溶于缓冲溶液中得到化合物溶液，再于含正电子核素化合物的溶液进行反应，制备得到所述标记物。根据本专利技术的实施方案，所述缓冲溶液选自hepes。例如，所述缓冲溶液的浓度为0.1～1m，示例性为0.5m。
26、根据本专利技术的实施方案，所述化合物溶液的浓度为1～5mg/ml，示例性为2mg/ml。
27、本专利技术还提供上述化合物或其可药用盐在如下任一中的应用：
28、(a)肿瘤显像或制备用于肿瘤显像的药物；
29、(b)治疗肿瘤或制备用于治疗肿瘤的药物；
30、(c)制备靶向肿瘤细胞的药物。
31、本专利技术还提供上述标记物或其可药用盐在如下任一中的应用：
32、(a)肿瘤显像或制备用于肿瘤显像的药物；
33、(b)治疗肿瘤或制备用于治疗肿瘤的药物；
34、(c)制备靶向肿瘤细胞的药物。
35、本专利技术的有益效果：
36、(1)本专利技术三齿类酰胺酸型双功能螯合剂的合成原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单。与传统的双功能螯合剂dota、dtpa等的制备方法相比，可以大大减少放射性药物的生产成本。
37、(2)本专利技术的三齿类酰胺酸型双功能螯合剂在引入生物活性分子(如多肽、单抗、多抗)时，无需使用多余的连接子与其偶联，且与生物活性分子的反应条件温和，可直接本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如式I所示的结构：
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R选自多肽或抗体；优选地，所述抗体选自单抗或多抗。
3.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将二甘醇酸酐(DGA)与含氨基官能团的生物活性分子，经偶联反应，制备得到所述化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法在溶剂存在下进行。
5.一种标记物，其特征在于，其是权利要求1或2所述的化合物对正电子核素的标记物。
6.如权利要求5所述的标记物，其特征在于，所述正电子核素为177Lu。
7.权利要求5或6所述的标记物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将所述化合物与含正电子核素的化合物进行反应，制备得到所述标记物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含正电子核素的化合物选自177LuCl2。
9.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在如下任一中的应用：
10.权利要求5或6所述的标记物或其可药用盐
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如式i所示的结构：
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，r选自多肽或抗体；优选地，所述抗体选自单抗或多抗。
3.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将二甘醇酸酐(dga)与含氨基官能团的生物活性分子，经偶联反应，制备得到所述化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法在溶剂存在下进行。
5.一种标记物，其特征在于，其是权利要求1或2所述的化合物对正电...
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