【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种使用固定床生产parp抑制剂中间体2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的方法。
技术介绍
1、科学研究表明，肿瘤细胞中存在特定的dna修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。而通过对dna损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对dna损伤药剂的细胞毒性的提高。其中，以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的parps(poly(adp-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括dna修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见d’amoursetal.biochem.j，1999,342,249)。由于dna损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此parp被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
2、目前已公开了一系列parp抑制剂，其中，cn102686591a公开了一种有效的parp抑制剂及其制备方法，其结构如式iii所示，该化合物具有明显的药效优势。
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4、在式iii所示化合物的制备过程中，使用了式ii所示化合物(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪)这一关键中间体，该中间体主要通过式i化合物加氢制备得到，其收率和纯
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6、固定床反应器为一种应用于高压气液固三相反应的反应器，反应器内装填颗粒状固体催化剂，固体颗粒固定不动，气体和液体物料通过颗粒间隙流过静止固定床层的同时，实现非均相反应过程。cn112724187a公开了使用固定床催化氢化制备奥贝胆酸中间体的方法，cn112574091a公开了使用固定床催化氢化制备巴多昔芬的方法。
7、在wo2004032836a、wo2007136603a、wo2009025784a等专利中，都是以10％pd/c作为催化剂，用专用的高压氢化反应釜进行反应，有些方法还需要采用柱层析或结晶进行后处理。前述方法在工业化制备式ii化合物时，存在反应时间长、成本高、高压反应釜安全风险大、后处理复杂以及杂质含量超标等问题。因此，目前急需一种成本低、收率高、纯度好、杂质含量合格、安全性高且后处理简便的工业化制备式ii所示化合物的方法。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种新的式ii所示化合物的制备方法。
2、本公开提供一种制备式ii所示的化合物的方法，包含：将式i所示化合物与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应，
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4、在一些实施方案中，所述催化剂选自钯/碳、钯/三氧化二铝、氢氧化钯/三氧化二铝、铂/碳、铂/三氧化二铝或钌/碳。
5、在一些实施方案中，所述催化剂选自氢氧化钯/三氧化二铝。
6、在一些实施方案中，所述催化剂的含量选自0.1-10％w/w，优选0.5-5％w/w，具体可以是0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％或者任意两值之间的数值。
7、本公开提供一种制备式ii所示的化合物的方法，包括如下步骤：
8、(1)将催化剂装填到固定床反应器中；
9、(2)将式i所示化合物溶于有机溶剂，然后将式i所示化合物溶液与氢气同时输送到混合器中混合得到混合物料；
10、(3)混合物料被输送到装载有催化剂的固定床反应器中发生氢化反应。
11、在一些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
12、在一些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇。
13、在一些实施方案中，所述步骤(2)中，式i所示化合物溶液的浓度选自0.01-1m，优选0.05-0.5m，具体可以是0.05m、0.1m、0.2m、0.3m、0.4m、0.5m或者任意两值之间的数值。
14、在一些实施方案中，当催化剂投料量为0.45g时，所述步骤(2)中，式i所示化合物溶液的流速选自0.01-1.0ml/min，优选0.1-0.7ml/min，具体可选自0.1ml/min、0.2ml/min、0.3ml/min、0.4ml/min、0.5ml/min、0.6ml/min、0.7ml/min或者任意两值之间的数值。
15、在一些实施方案中，当催化剂投料量为0.45g时，所述步骤(2)中，氢气的流速选自1-100sccm，优选5-50sccm，具体可选自5sccm、10sccm、15sccm、20sccm、25sccm、30sccm、35sccm、40sccm、45sccm、50sccm或者任意两值之间的数值。
16、本公开中所述的式i所示化合物溶液的流速和氢气的流速可根据反应器体积(或催化剂的量)等比例调整。
17、在一些实施方案中，所述步骤(3)中，氢化反应的温度为10-90℃，优选20-80℃，具体可选自20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或者任意两值之间的数值。
18、在一些实施方案中，所述步骤(2)中，氢气的输入压力为1-6mpa，具体可选自1mpa、2mpa、3mpa、4mpa、5mpa、6mpa或者任意两值之间的数值。
19、在一些实施方案中，本公开中所述制备式ii所示的化合物的方法还包括：将固定床反应器流出的反应液连续化蒸馏、结晶和过滤的步骤。
20、本公开另一方面提供一种制备式iii所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括在先提供的制备式ii所示化合物的方法，进一步包括式ii所示化合物与式iv化合物反应生成式iii所示化合物的步骤，
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22、本公开通过使用固定床反应器，筛选出优势催化剂，改善了原有的氢化流程，与传统反应釜工艺相比，其有益效果如下：1)将反应器体积缩小了40倍，大大降低气液持有量，实现了本质安全；2)简化工艺，提高转化率，无需经过后处理就可以有效控制二聚杂质的含量；3)催化剂中钯含量的降低提高了安全性，同时也降低了生产成本。
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1.一种制备式II所示化合物的方法，包括：将式I所示化合物与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应，
2.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂选自钯/碳、钯/三氧化二铝、氢氧化钯/三氧化二铝、铂/碳、铂/三氧化二铝或钌/碳，优选氢氧化钯/三氧化二铝。
3.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂的含量选自0.1-10％w/w，优选0.5-5％w/w。
4.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种，优选甲醇。
6.根据权利要求4所述的方法，所述步骤(2)中，式I所示化合物溶液的浓度选自0.01-1M。
7.根据权利要求4所述的方法，所述步骤(3)中，氢化反应的温度为10℃-90℃。
8.根据权利要求4所述的方法，所述步骤(2)中，氢气的输入压力为1-6MPa。
9.一种制备式III所示化合物的方法，包括将根据权利要求1-8中任一项所述方法制备的式II所示化合物与式IV所示化合物反应的步骤，
【技术特征摘要】
1.一种制备式ii所示化合物的方法，包括：将式i所示化合物与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应，
2.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂选自钯/碳、钯/三氧化二铝、氢氧化钯/三氧化二铝、铂/碳、铂/三氧化二铝或钌/碳，优选氢氧化钯/三氧化二铝。
3.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂的含量选自0.1-10％w/w，优选0.5-5％w/w。
4.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，所述有机溶剂选自...
【专利技术属性】
技术研发人员：管凡夫，张泽宇，陈亚，张磊，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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