【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种羧酸琥珀酰亚胺酯类化合物及其中间体的合成方法。
技术介绍
1、文献(cn 109678779)中报道的反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的合成方法，是以反式氨甲环酸为原料与马来酸酐缩合，用乙酸钠/乙酸酐关环，再用氯化亚砜将羧基转化为酰氯，与n-羟基丁二酰亚胺反应得到粗品，经过丙酮重结晶后得到纯品，收率25％左右。
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3、该工艺的不足之处在于，使用了氯化亚砜强腐蚀性的试剂，并且使用了剧毒的苯作为溶剂，不符合绿色化学的理念，且收率低。
4、文献中(nielsen,ole；buchardt,ole.facile synthesis of reagentscontaining a terminal maleimido ligand linked to an active ester.synthesis,1991(10),819–821.)报道的反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的合成方法，是以反式氨甲环酸为原料与马来酸酐缩合，再经dcc缩合得粗产物，后处理用二氯甲烷提取，水洗蒸干后得纯品，收率75％。
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6、文献中(wo2015030396)报道的反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的合成方法，是以反式氨甲环酸为原料与马来酸酐缩合，用乙酸钠/乙酸酐关环，再edc缩合得粗品，乙酸乙酯重结晶得纯品，收率39％。
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8、该工艺的缺点为收率低，且edc除不干净。
9、文献中(gong,j
10、
11、该工艺存在的问题为第一步中间体需要单独分离，纯化过程繁琐。
12、文献中(tappertzhofen,kristof；metz,verena v.；hubo,mario；etal.synthesis of maleimide-functionalyzedhpma-copolymers and in vitrocharacterization of the arage-andhuman immunoglobulin(huigg)-polymerconjugates.macromolecular bioscience,13(2),203–214.)报道的反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的合成方法，是以反式氨甲环酸为原料与马来酸酐在乙酸催化下缩合，再经甲苯脱水闭环，最后再edci催化下和nhs缩合，经后处理后得产物，收率30％。
13、
14、该工艺的不足之处在于，反应使用大量乙酸，三废大，且甲苯脱水环合收率低，导致总收率降低。
15、反式氨甲环酸与马来酸酐缩合后的关环反应对提高反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的收率至关重要，专利技术人在合成反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs时发现，重复文献wo 2020/043129(实施例2)记载的以dmf为溶剂回流关环以及wo 2020/057543(实施例1中的3))中记载的以醋酸为溶剂回流关环的方法，收率仅有50％左右，均无法达到文献中声称的收率84％；专利技术人也尝试了文献us6759509b1(实施例57)中记载的关环方法(关环条件为乙腈+tms-cl+三乙胺)，但是竟然没有发生预期的关环反应。因此需要开发一种收率更高的反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的合成方法。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是现有技术中合成反式-4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-nhs的收率较低或使用大量乙酸等问题，而提供一种羧酸琥珀酰亚胺酯类化合物及其中间体的合成方法，该方法至少具有以下优点中的一种：收率较高、纯度较高、避免使用乙酸等三废较多试剂、后处理简便或所得产物易纯化。
2、本专利技术通过下述方案解决上述问题。
3、本专利技术提供了一种化合物3的制备方法，其为以下的方法1或方法2，
4、方法1其包括以下步骤：在酰胺类溶剂中，在碱和化合物s1存在下，化合物2进行关环反应，得到化合物3；其中，r1、r2和r3独立地为c1-6的烷基、苯基或氢；r1、r2和r3不同时为氢；
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6、方法2其包括以下步骤：在苯类溶剂中，在分子筛存在下，化合物2进行关环反应，得到化合物3；
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8、所述方法1中，所述酰胺类溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和/或n,n-二甲基乙酰胺(dmac)，例如n,n-二甲基甲酰胺。
9、所述方法1中，所述化合物2与所述酰胺类溶剂的摩尔体积比可为(0.1-1)mmol:1ml，优选为(0.1-0.3)mmol:1ml；例如0.2mmol:1ml。
10、所述方法1中，所述c1-6的烷基独立地可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；例如甲基。
11、所述方法1中，所述化合物s1可为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或二苯基氯硅烷；例如三甲基氯硅烷。
12、所述方法1中，所述化合物s1与所述化合物2的摩尔比可为(3-9):1，优选为(4-6):1，例如5:1。
13、所述方法1中，所述碱可为有机碱，优选为三乙胺和/或n,n-二异丙基乙基胺；例如三乙胺。
14、所述方法1中，所述碱与所述化合物2的摩尔比可为(3-9):1，优选为(4-6):1，例如5:1。
15、所述方法1中，所述关环反应的原料可由以下物质组成:所述酰胺类溶剂、所述化合物s1、所述碱和所述化合物2。
16、在某一优选方案中，所述方法1中，所述化合物2与所述dmf的摩尔体积比为0.2mmol:1ml；所述三甲基氯硅烷与所述化合物2的摩尔比为5:1；所述三乙胺与所述化合物2的摩尔比为5:1。
17、所述方法1中，所述关环反应的温度可为90℃-170℃，优选为140℃-160℃，例如155℃。
18、所述方法1中，所述关环反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如hplc或tlc)，以化合物2不再反应或者消失作为反应的终点，所述关环反应的时间优选为1h-2h，例如1h。
19、所述方法1中，所述关环反应可包括以下步骤：将化合物2与酰胺类溶剂混合，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其为以下的方法1或方法2，
2.如权利要求1所述化合物3的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，
3.如权利要求1或2所述化合物3的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在四氢呋喃中，化合物1和马来酸酐进行酰胺化反应，得到化合物2，
4.如权利要求3所述化合物3的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，
5.如权利要求4所述化合物3的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或两种，
6.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在缩合剂存在下，化合物3和N-羟基丁二酰亚胺进行缩合反应，得到化合物4，
7.如权利要求6所述化合物4的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，
8.如权利要求7所述化合物4的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或两种，
9.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在缩合剂存在下，化合物3和N-羟基丁二酰亚胺进行缩合反应，得到化合物4，p>
10.一种化合物2的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在四氢呋喃中，化合物1和马来酸酐进行酰胺化反应，得到化合物2，
...【技术特征摘要】
1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其为以下的方法1或方法2，
2.如权利要求1所述化合物3的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，
3.如权利要求1或2所述化合物3的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在四氢呋喃中，化合物1和马来酸酐进行酰胺化反应，得到化合物2，
4.如权利要求3所述化合物3的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，
5.如权利要求4所述化合物3的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或两种，
6.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括以下...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛唱，齐赛男，刘雪纯，单晓燕，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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