【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本文提供了包含至少一种具有通式(a)或(a*)的化合物的药物组合物及使用其用于治疗神经退行性疾病、特别是α-突触核蛋白病的方法。
技术介绍
0、背景
1、已知大量神经和神经退行性疾病，其中许多目前是无法治愈的。神经退行性疾病包括亨廷顿氏病(hd)、哈勒沃登-斯帕茨氏病(hallervorden-spatz disease)、阿尔茨海默病(ad)、老年性痴呆、克雅病(cjd)、动脉硬化性痴呆、帕金森病(pd)、脑血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)和许多其他疾病。
2、一类神经退行性疾病，即α-突触核蛋白病，通过主要包含α-突触核蛋白的蛋白质聚集体、寡聚物、原纤丝(protofibril)和纤丝的细胞内积聚来表征。α-突触核蛋白病的实例是帕金森病(pd)、路易体痴呆(dlb)和多系统萎缩(msa)。
3、疾病表型取决于病理变化的定位，病理变化可以主要影响自主神经系统、黑质-纹状体系统、脑桥-小脑系统和皮质系统。msa患者表现为自主神经功能障碍合并主导性的帕金森综合征(msa-p)或小脑共济失调(msa-c)(gilman, 2008)。pd患者主要表现为运动功能减退-僵硬表型(berg, 2018)，而患有dlb的患者表现为认知障碍和运动障碍的混合(mckeith, 2017)。没有减缓疾病进展的有效疗法(levin, 2016)。抑制α-突触核蛋白聚集是针对α-突触核蛋白病的关键病理生理过程的合理治疗干预(wong, 2017；meissner,2019)。
4、据信，α-突触
5、anle138b是一种高度亲脂性分子，这可以解释其穿过血脑屏障并进入靶细胞的能力，然而这是制剂开发的挑战。具有低进食/禁食效应的可用于人类施用的口服药物组合物将是有益的。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文提供了一种药物组合物，包含：
2、至少一种具有通式(a)或(a*)的化合物
3、,
4、(a) (a*)
5、或其立体异构体、外消旋体、水合物或溶剂化物，
6、其中
7、r选自氢；c1–4烷基；和-c1–4亚烷基-卤素；
8、hal选自f、cl、br和i；并且
9、re7和re8独立地是h或f；
10、和药学上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包含脂肪酸和聚乙二醇的至少一种单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一种二酯，
11、其中
12、脂肪酸独立地选自c8-c22脂肪酸；并且
13、聚乙二醇独立地选自包含约20个至约40个氧化乙烯单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，peg包含约32个氧化乙烯单元。在一些实施方案中，脂肪酸独立地选自c8-c18脂肪酸。
14、在特定实施方案中，药物组合物包含化合物，其中r、re7和re8中的每一个是h并且hal是br，所述化合物具有通式(b)、(b*)
15、
16、(b) (b*)
17、或其混合物。
18、赋形剂还可以包含脂肪酸的甘油单酯、脂肪酸的甘油二酯和/或脂肪酸的甘油三酯，其中脂肪酸独立地选自c8-c22脂肪酸。赋形剂还可以包含聚乙二醇(peg)，其包含约20个至约40个氧化乙烯单元，并且在具体实施方案中包含约32个氧化乙烯单元。在一些实施方案中，脂肪酸独立地选自c8-c18脂肪酸。
19、在一些实施方案中，赋形剂包含脂肪酸和聚乙二醇的单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中脂肪酸可以衍生自天然来源，例如包括椰子油和/或氢化椰子油的植物来源。在特定实施方案中，赋形剂包含脂肪酸和聚乙二醇的单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中脂肪酸包含高达15wt%的辛酸(c8)、高达12wt%的癸酸(c10)、30wt%至50wt%的月桂酸(c12)、5wt%至25wt%的肉豆蔻酸(c14)、4wt%至25wt%的棕榈酸(c16)和5wt%至35wt%的硬脂酸(c18)。
20、在一些实施方案中，赋形剂包含约50wt%至约80wt%、优选地约60wt%至约75wt%、更优选地约72wt%的脂肪酸和聚乙二醇的至少一种单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一种二酯。在一些实施方案中，赋形剂还包含约10wt%至约30wt%、优选地约15wt%至约25wt%、更优选地约20wt%的脂肪酸的甘油单酯、脂肪酸的甘油二酯和/或脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，赋形剂还包含约5wt%至约20wt%、优选地约5wt%至约10wt%、更优选地约8wt%的包含约20个至约40个氧化乙烯单元或约32个氧化乙烯单元的聚乙二醇。
21、赋形剂可以具有在约33℃至约64℃、优选地约35℃至约55℃、更优选地约42.5℃至约47.5℃、甚至更优选地约44℃的范围内的熔融范围。在一些实施方案中，赋形剂具有约1至约16、优选地从约7至约14、约11或约14的亲水亲脂平衡(hlb)。
22、获得赋形剂的工艺不受限制。赋形剂可以通过例如聚乙二醇和脂肪酸的甘油三酯之间的醇解反应或通过氢化植物油(例如氢化椰子油)与peg或棕榈仁油与peg(例如peg-32)的聚乙二醇解(polyglycolysis)获得。
23、在一些实施方案中，药物组合物包含基于100wt%的总药物组合物约3wt%至约5wt%的具有通式(a)或(a*)的化合物或其混合物和约95wt%至约97wt%的赋形剂。在特定实施方案中，药物组合物包含基于100wt%的总药物组合物约3wt%至约5wt%的具有通式(b)或(b*)的化合物或其混合物和约95wt%至约97wt%的赋形剂。
24、还提供了包含本文所描述的药物的口服剂型。口服剂型可以呈胶囊的形式，所述胶囊例如hpmc胶囊或明胶胶囊。在一些实施方案中，口服剂型包含从约1mg至约100本文档来自技高网...
【技术保护点】
1. 一种药物组合物，包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含具有通式(B)、(B*)的化合物
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述赋形剂还包含脂肪酸的甘油单酯、脂肪酸的甘油二酯和/或脂肪酸的甘油三酯，其中所述脂肪酸独立地选自C8-C22脂肪酸，优选地C8-C18脂肪酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇包含约32个氧化乙烯单元。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂还包含含有约20个至约40个氧化乙烯单元、优选地约32个氧化乙烯单元的聚乙二醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪酸包含月桂酸，优选地其中所述脂肪酸包含基于脂肪酸的总重量30wt%至50wt%的月桂酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含脂肪酸和聚乙二醇的单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中所述脂肪酸衍生自椰子油和/或氢化椰子油。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含约50wt%至约80wt%、优选地约60wt%至约75wt%、更优选地约72wt%的脂肪酸和聚乙二醇的至少一种单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一种二酯。
10.根据权利要求3至9中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含约10wt%至约30wt%、优选地约15wt%至约25wt%、更优选地约20wt%的所述脂肪酸的甘油单酯、所述脂肪酸的甘油二酯和/或所述脂肪酸的甘油三酯。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含约5wt%至约20wt%、优选地约5wt%至约10wt%、更优选地约8wt%的包含约20个至约40个氧化乙烯单元的聚乙二醇。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂通过所述聚乙二醇和所述脂肪酸的甘油三酯之间的醇解反应获得。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂具有在约33℃至约64℃、优选地约35℃至约55℃，更优选地约42.5℃至约47.5℃、甚至更优选地约44℃的范围内的熔融范围。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂具有约1至约16、优选地从约7至约14、约11或约14的亲水亲脂平衡(HLB)。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含基于100wt%的总药物组合物约3wt%至约5wt%的具有通式(A)或(A*)的所述化合物和约95wt%至约97wt%的所述赋形剂。
16.一种口服剂型，包含根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，所述剂型包含约1mg至约100mg的所述化合物，或约5mg至约50mg的所述化合物，优选地约10mg或约30mg的所述化合物。
17.根据权利要求16所述的口服剂型，呈胶囊的形式。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物或根据权利要求16或17所述的口服剂型，用于治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病和/或神经退行性疾病。
19.根据权利要求18所述的用于使用的药物组合物或用于使用的口服剂型，其中所述疾病是α-突触核蛋白病。
20.根据权利要求19所述的用于使用的药物组合物或用于使用的口服剂型，其中所述突触核蛋白病是多系统萎缩(MSA)、帕金森病(PD)或路易体痴呆(DLB)，优选地多系统萎缩(MSA)。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述药物组合物将被口服施用并且将被施用至受试者而不考虑食物摄入。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1. 一种药物组合物，包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含具有通式(b)、(b*)的化合物
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述赋形剂还包含脂肪酸的甘油单酯、脂肪酸的甘油二酯和/或脂肪酸的甘油三酯，其中所述脂肪酸独立地选自c8-c22脂肪酸，优选地c8-c18脂肪酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇包含约32个氧化乙烯单元。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂还包含含有约20个至约40个氧化乙烯单元、优选地约32个氧化乙烯单元的聚乙二醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪酸包含月桂酸，优选地其中所述脂肪酸包含基于脂肪酸的总重量30wt%至50wt%的月桂酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含脂肪酸和聚乙二醇的单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中所述脂肪酸衍生自椰子油和/或氢化椰子油。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含脂肪酸和聚乙二醇的单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中所述脂肪酸包含：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含约50wt%至约80wt%、优选地约60wt%至约75wt%、更优选地约72wt%的脂肪酸和聚乙二醇的至少一种单酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一种二酯。
10.根据权利要求3至9中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含约10wt%至约30wt%、优选地约15wt%至约25wt%、更优选地约20wt%的所述脂肪酸的甘油单酯、所述脂肪酸的甘油二酯和/或所述脂肪酸的甘油三酯。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含约5wt%至约20wt%、优选地约5wt%至约1...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿米尼·吉斯，约翰内斯·莱文，埃马努埃拉·德尔韦斯科，
申请(专利权)人：莫达戈有限公司，
类型：发明
国别省市：
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