【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露提供了具有作为突变kras蛋白抑制剂的活性的化合物。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物，治疗某些障碍、例如癌症的用途和方法，该癌症包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤。
技术介绍
1、从1982年被鉴定为第一批人类致癌基因之一(der等人,1982)以来，kras(kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为mapk信号转导通路中的关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，pi3k/akt)(vojtek等人,1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(malumbres等人,2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在mapk通路(例如，egfr(sridhar等人,2003)、braf(holderfield等人,2014)和mok(caunt等人,2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，kras蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。
2、kras是g蛋白，其可将细胞外促有丝分裂信号传导与细胞内促增殖反应相结合。kras充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导gtp与kras结合，引起构象变化，使kras与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号传导受gtp酶激活蛋白(gap)的作用调节，以使kras恢复到其gdp结合的非增殖状态。kras的突变会削弱kras在这些gdp和gtp结合状态之间的调节循环，导致gtp结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(sim
3、开发突变kras蛋白抑制剂的尝试历来因蛋白质表面缺乏可成药口袋而受阻(cox等人,2014)。2013年，shokat及其同事发现了kras的常见致癌突变体kras g12c的共价抑制剂(o’bryan，2019)，该突变体与gdp-kras g12c上先前未被识别的变构袋结合并阻止其随后的激活(ostream等人,2013)。这一发现为kras抑制剂研究注入了重大的新努力，最近在kras抑制剂进入人体临床试验中达到了高潮。
4、尽管在kras g12c抑制剂方面取得了一些进展，但仍对开发kras抑制剂，特别是如kras g12d、g12v、g12a或g12s等其他kras的抑制剂有持续的兴趣并为之努力。因此，需要开发kras g12d、g12v、g12a、g12s或g12c的新的抑制剂，用于治疗障碍，如癌症。
技术实现思路
1、在一方面，本申请涉及式(i)的化合物：
2、
3、或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：
4、是单键或双键；
5、w是c、ch或n；
6、x是ch2、o、s、s(o)、s(o)(nrz)或s(o)2；
7、n是0、1、2或3；
8、m是0、1、2或3；
9、p是0、1、2、3或4；
10、每个rx是羟基、卤素、氧代基、氰基、-n(rz)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、5-7元杂芳基、-t-ry，或两个rx与相同碳原子或相邻碳原子能一起形成c3-7环烷基、5-7元杂环烷基，其中c3-7环烷基或5-7元杂环烷基各自被0-3次出现的ry进一步取代，或两个rx能一起形成桥接环，其中该桥选自以下之一：-c1-4亚烷基、-c1-4亚烷基-o-c1-4亚烷基-、-o-、-s-或-c1-4亚烷基-s-c1-4亚烷基-，并且其中每个c1-4亚烷基被0-2次出现的ry进一步取代；
11、z是ch、cr’或n；
12、r’是卤素、氰基或c1-4烷基；
13、l是键、c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-o-c1-6亚烷基、-s-c1-6亚烷基、nrz、o或s，其中每个c1-6亚烷基、-o-c1-6亚烷基和-s-c1-6亚烷基链被0-2次出现的r2取代；
14、r1是任选地被0-3次出现的r5取代的羟基、芳基、杂芳基、c3-8环烷基或杂环烷基；
15、r2是氢、羟基、卤素、氨基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、氰基，或相同或相邻碳原子上的两个r2能一起形成c3-7环烷基；
16、r3是任选地被0-4次出现的r6取代的芳基或杂芳基；
17、r4是氢、羟基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基或氰基；
18、每个r5是卤素、羟基、氧代基、氨基、c1-4烷基或-t-ry；
19、每个r6是卤素、羟基、氨基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c3-7环烷基，或相邻碳原子上的两个r6能用于形成c3-7环烷基，其中每个c3-7环烷基被0-2个r7进一步取代；
20、r7是氢、卤素或c1-4烷基；
21、t是c1-4亚烷基、-o-、-s-、-c1-4亚烷基-c(o)-或-nrz-c(o)-；
22、ry是卤素、羟基、氰基、c1-4烷氧基或氨基；以及
23、rz是氢或c1-4烷基。
24、在第二方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含式i的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
25、在第三方面，本文提供了式i的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如本文所述的药物组合物，用于在治疗癌症(例如，nsclc、结直肠癌或胰腺癌)中使用。
26、现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些所描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在涵盖可以包括在如由所附权利要求定义的本披露实施例的精神和范围内的替代物、修改物和等同物。
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1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L是被0次出现的R2取代的-O-亚甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。
5.如权利要求4所述的化合物，其中-L-R1是
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的苯基或萘基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的4-(1H-吲唑基)或7-(1H-吲唑基)。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R3是
11.如权利要求1所述的化合物，其中W是N。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X是CH2。
13.如权利要求12所述的化合物，其中是
14.如权利要求11
15.如权利要求14所述的化合物，其中是
16.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、甲基、氟、氰基、羟基或氨基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氟或甲基。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R7是氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：
20.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：
21.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-20中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用作药物。
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用。
24.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
25.如权利要求23或24所述用于使用的化合物或药物组合物，其中该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。
26.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
27.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRASG12D突变蛋白。
28.如权利要求26或27所述的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。
29.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物。
30.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。
32.如权利要求29或30所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中z是n。
3.如权利要求1所述的化合物，其中l是被0次出现的r2取代的-o-亚甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中r1是被0-3次出现的r5取代的7-(六氢-1h-吡咯嗪)。
5.如权利要求4所述的化合物，其中-l-r1是
6.如权利要求1所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的苯基或萘基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的4-(1h-吲唑基)或7-(1h-吲唑基)。
10.如权利要求1所述的化合物，其中r3是
11.如权利要求1所述的化合物，其中w是n。
12.如权利要求11所述的化合物，其中x是ch2。
13.如权利要求12所述的化合物，其中是
14.如权利要求11所述的化合物，其中x是o。
15.如权利要求14所述的化合物，其中是
16.如权利要求1所述的化合物，其中r2是氢、甲基、氟、氰基、羟基或氨基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中r4是氟或甲基。
18.如权利要求1所述的化合物，其中r7是氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：
20.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：
21.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-20中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用作药物。
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用。
24.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求21所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用，其中一个或多个细胞表达kras g12d突变蛋白。
25.如权利要求23或24所述用于使用的化合物或药物组合物，其中该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈宁，F·埃米蒂尔，J·杰克逊，X·李，李云肖，F·马诺尼，I·霍特，P·纳瓦拉特纳，R·拉希莫夫，A·斯马利戈，J·斯特尔瓦根，W·赵，R·乌尔斯，J·阿伦，L·佩特斯，B·兰曼，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：
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