【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物的钠盐晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、hiv仍然是一种慢性感染，并且每年的hiv感染者人数逐年递增。宿主细胞内不存在与hiv-1整合酶结构类似的蛋白，抑制hiv-1整合酶活性不会对宿主细胞的正常功能产生影响。整合酶抑制剂就是通过抑制链转移反应阻断hiv的复制过程，因此又称为整合酶链转移抑制剂。j acquir immune defic syndr 2020；84:396–399开展的一项美国观察性研究显示，与替代药物相比，采用基于整合酶抑制剂的抗逆转录病毒疗法的人发生严重心血管事件的风险降低了21％。因为其良好的抗病毒疗效、耐药屏障高以及安全性，已经成为目前抗病毒治疗的核心药物，国际艾滋病治疗指南首选推荐。
2、近年来，随着对整合酶结构及其抑制剂研究的不断深入，越来越多的高效低毒的整合酶抑制剂涌现出来，但整合酶抑制剂的耐药株(y143c、q148h和n155h等)相继出现，病毒的耐药性问题依旧没有得到解决，开发高效低毒且抗耐药的整合酶抑制剂显得尤为重要。
3、因此，开发一种稳定性高，易于成药的整合酶抑制剂具有重大意义。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种稳定性高的具有式i结构的hiv整合酶抑制剂分子的钠盐晶型a、钠盐晶型b。
2、本专利技术的另一个目的是提供一种式i化合物钠盐晶型a的制备方法和应用、式i化合物钠盐晶型b的制备方法和应用。
3、本专利
4、
5、所述的式i化合物钠盐晶型为钠盐晶型a，且所述的钠盐晶型a具有以下x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：15.587°±0.2°、9.107°±0.2°、24.121°±0.2°、7.806°±0.2°、20.828°±0.2°；或
6、所述的式i化合物钠盐晶型为钠盐晶型b，且所述的钠盐晶型b具有以下x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：15.384°±0.2°、25.98°±0.2°、19.097°±0.2°、8.673°±0.2°、21.609°±0.2°。
7、在另一优选例中，所述的钠盐晶型a的x-射线粉末衍射图还包括2个或2个以上(3个、4个或5个)选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：27.738°±0.2°、22.198°±0.2°、18.226°±0.2°、26.147°±0.2°、18.622°±0.2°、23.448°±0.2°；或
8、所述的钠盐晶型b的x-射线粉末衍射图还包括2个或2个以上(3个、4个或5个)选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：21.115°±0.2°、18.606°±0.2°、27.442°±0.2°、27.18°±0.2°、17.468°±0.2°、18.098°±0.2°。
9、在另一优选例中，所述的钠盐晶型a还具有一个或多个选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：16.332°±0.2°、25.756°±0.2°、13.420°±0.2°、17.994°±0.2°、12.535°±0.2°、19.299°±0.2°、19.729°±0.2°、25.241°±0.2°、23.712°±0.2°；或
10、所述的钠盐晶型b还具有一个或多个选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：6.322°±0.2°、30.947°±0.2°、17.267°±0.2°、10.769°±0.2°、14.046°±0.2°、29.323°±0.2°、23.132°±0.2°、25.18°±0.2°、33.5°±0.2°。
11、在另一优选例中，所述的钠盐晶型a具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：22.016°±0.2°、19.525°±0.2°、28.184°±0.2°、11.069°±0.2°、11.686°±0.2°、30.882°±0.2°、16.849°±0.2°、28.907°±0.2°、33.217°±0.2°、21.052°±0.2°、34.521°±0.2°、36.875°±0.2°、13.120°±0.2°、14.807°±0.2°、26.963°±0.2°、30.262°±0.2°、29.763°±0.2°、31.392°±0.2°、31.776°±0.2°、24.425°±0.2°、38.225°±0.2°、22.472°±0.2°、34.820°±0.2°、39.689°±0.2°、24.739°±0.2°、37.645°±0.2°、35.908°±0.2°、39.401°±0.2°、6.308°±0.2°、35.090°±0.2°、39.014°±0.2°；或
12、所述的钠盐晶型b具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：37.29°±0.2°、13.481°±0.2°、38.788°±0.2°、23.716°±0.2°、22.543°±0.2°、35.05°±0.2°、12.328°±0.2°、35.49°±0.2°、30.64°±0.2°、36.322°±0.2°、31.99°±0.2°、12.672°±0.2°、29.62°±0.2°、17.07°±0.2°、36.75°±0.2°。
13、在另一优选例中，所述的钠盐晶型a的的热重分析(tga)图谱在100℃～380℃范围产生失重，失重比例为0.2％～2.0％；所述的钠盐晶型a的差示扫描量热图在385℃～395℃处有吸收峰。
14、在另一优选例中，所述的钠盐晶型b的热重分析(tga)图谱在100℃～368℃范围产生失重，失重比例为1.0％～3.0％；所述的钠盐晶型b的差示扫描量热图在385℃～390℃处有吸收峰。
15、在另一优选例中，所述的钠盐晶型a还具有下述(1)-(4)中的一个或多个特征：
16、(1)所述的钠盐晶型a具有基本如表1所示的xrpd数据；和/或
17、(2)所述的钠盐晶型a具有基本如图1所示的xrpd谱图；和/或
18、(3)所述的钠盐晶型a具有基本如图2所示dsc&tga谱图；和/或
19、(4)所述的钠盐晶型a具有基本如图11所示dvs图谱。
20、在本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的晶型的制备方法，所述的晶型为钠盐晶型，其制备方法包括步骤：
21、将式i化合物加入到有机溶剂或含水有机溶剂中，加入氢氧化钠反应，析晶，得到钠盐晶型。
22、在另一优选例中，所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液或者氢氧化钠固体的形式添加。
23、在另一优选例中，反应时间为8-30h。
24、在另一优选例中，析晶时间为2-8h，较佳地为3-6h。
25、在另一优选例中，所述的析晶选自室温析晶、冷却析晶、溶剂蒸发析晶、晶种诱导析晶，或或其组合。
26、在另一优选例中，所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物的钠盐晶型，其特征在于，
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述的钠盐晶型A还具有一个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：16.332°±0.2°、25.756°±0.2°、13.420°±0.2°、17.994°±0.2°、12.535°±0.2°、19.299°±0.2°、19.729°±0.2°、25.241°±0.2°、23.712°±0.2°；或
4.如权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述的钠盐晶型A具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：22.016°±0.2°、19.525°±0.2°、28.184°±0.2°、11.069°±0.2°、11.686°±0.2°、30.882°±0.2°、16.849°±0.2°、28.907°±0.2°、33.217°±0.2°、21.052°±0.2°、34.521°±0.2°、36.875°±0.2°、13.120°±0.2°、14.807°±0.2°、26.963°±0.2°、30.262°±0.2°
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的钠盐晶型A的热重分析(TGA)图谱在100℃～380℃范围产生失重，失重比例为0.2％～2.0％；或所述的钠盐晶型A的差示扫描量热图在385℃～395℃处有吸收峰。
6.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的钠盐晶型A还具有下述(1)-(4)中的一个或多个特征：
7.一种权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C1-C6氰类溶剂、C1-C20砜类溶剂、C1-C20酰胺类溶剂、C1-C6卤代烷烃溶剂、C1-C6烷烃溶剂、C6-C10芳烃类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C1-C6醚类溶剂，或其组合；较佳地为C1-C6醇类溶剂。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)如权利要求1所述的钠盐晶型作为活性成分；以及(b)药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的晶型或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备一药物或制剂，所述的药物或制剂用于预防和/或治疗艾滋病毒性感染的疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物的钠盐晶型，其特征在于，
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述的钠盐晶型a还具有一个或多个选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：16.332°±0.2°、25.756°±0.2°、13.420°±0.2°、17.994°±0.2°、12.535°±0.2°、19.299°±0.2°、19.729°±0.2°、25.241°±0.2°、23.712°±0.2°；或
4.如权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述的钠盐晶型a具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰(2θ角)：22.016°±0.2°、19.525°±0.2°、28.184°±0.2°、11.069°±0.2°、11.686°±0.2°、30.882°±0.2°、16.849°±0.2°、28.907°±0.2°、33.217°±0.2°、21.052°±0.2°、34.521°±0.2°、36.875°±0.2°、13.120°±0.2°、14.807°±0.2°、26.963°±0.2°、30.262°±0.2°、29.763°±0.2°、31.392°±0.2°、31.776°±0.2°、24.425°±0.2°、38.225°±0.2°、22.472°±0.2°、34.820°±0.2°、39.689°±0.2°、24.739...
【专利技术属性】
技术研发人员：田宗勇，扈田进，魏玉峰，张理，郓新明，汤婷婷，祁洪，傅和亮，
申请(专利权)人：江苏艾迪药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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