2-氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及２－氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺。其中２－氨基－３，４－二氢－６－甲基－５－（４－吡啶巯基）喹啉－４－酮为新型的胸苷酸合成酶抑制剂。本发明专利技术避免了老式的冗长昂贵路线，其特征是可由四种合成路线都可得到最终的产品，且有两种路线是一锅法合成路线。而且本发明专利技术的另一重要特征是应用巯基吡啶、羟基吡啶或酚为保护剂，可有效防止喹唑啉等芳环上的溴在强碱条件下发生被羟基取代的亲核取代反应。由于工艺的简化，必将成为需要节能、节时、高产率、高效益工业化生产的最佳选择。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胸苷酸合成酶抑制剂2-氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺。喹唑啉酮是一类重要的杂环化合物，是合成许多重要生物活性化合物的原料。尤其许多抗肿瘤活性化合物含有喹唑啉酮成分。2-氨基喹唑啉酮化合物已由Webber等(US5430148，US5707992，J.Med.Chem.1993，36，733-736)按附图说明图1路线合成。该工艺由4-溴-5-甲基靛红(2)到关键中间体2-氨基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)经历了4步反应。而且在合成7时使用了市场上难以获得的化工原料氯脒(chloroformamidine)。该工艺反应步骤多，因而使总产率降低，生产成本提高。本专利技术的目的在于避免现有技术工艺的冗长和昂贵而提供以价廉易得的原料，较少的反应步骤，高产率合成2-氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺。本专利技术的目的是这样实现的我们分别以如图2所示的合成路线甲、乙、丙、丁四条合成路线完成了2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)的合成。其中合成路线甲其特征是由化合物(2)→(5)→(7)→(1)取4-溴-5-甲基靛红(2)悬浮于冰乙酸中，加少许浓硫酸。搅拌下滴加新制备的过氧乙酸溶液。于60-70℃搅拌反应2-6小时。抽滤，分别以水、5％NaHCO3、水洗涤，干燥。以无水乙醇重结晶，得5-溴-6-甲基-1H-苯并噁嗪-2，4-二酮(5)。然后(5)溶于DMF中，加碳酸胍。加热回流10-30小时。必要时补加碳酸胍。再回流6小时。减压蒸去DMF，加水析出大量土灰色固体。抽滤，水洗，小量乙醇洗，干燥。以DMSO/水重结晶得2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)。化合物(7)，4-巯基吡啶，K2CO3，CuBr，Cu2O于乙二醇中。搅拌下回流1-10小时。冷至室温。抽滤，滤液倾入到水中，加盐酸调pH＝7，抽滤，水洗，干燥。固体物加H2S/甲醇饱和溶液，搅拌1小时。过滤，蒸去甲醇。用少量稀盐酸和水溶解，再用氨水调至中性，过滤，水洗，干燥得2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)。合成路线乙其特征是由(2)→(3)→(8)→(7)→(1)4-溴-5-甲基靛红(2)溶于3mol/LNaOH溶液中经Baeyer-Villiger氧化并水解制备5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸(3)，取(3)加稀硫酸，加热至完全溶解后加入双氰胺，激烈反应后，混合物加热搅拌10-50分钟。稍冷加50％NaOH调至碱性(pH＝10)，加热10-50分钟。抽滤，水洗，得灰白色固体2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)。(8)加KOH于乙二醇中，加适量巯基吡啶或羟基吡啶，加热回流1-6小时。倾入到水中，用盐酸调至中性。抽滤，水洗，干燥得浅黄褐色固体(7)。(7)→(1)的工艺同路线甲。合成路线丙其特征为由(5)→(1)的一锅法5-溴-6-甲基-1H-苯并噁嗪-2，4-二酮(5)，碳酸胍，4-巯基吡啶，DMF一起加热回流10-30小时。放冷，倾入水中，抽滤，水洗。固体再加少量稀盐酸溶解，加水稀释，用氨水调至中性。再抽滤，水洗，干燥，得(1)。合成路线丁其特征为由(8)→(1)的一锅法2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)加乙二醇，KOH，4-巯基吡啶。混合物加热回流1-3小时。冷后，再加入CuBr，Cu2O，回流1-6小时。冷至室温。抽滤，滤液倾入到水中，加盐酸调至中性，抽滤，水洗，干燥。固体再溶于H2S/甲醇饱和溶液，搅拌1小时。过滤，蒸去甲醇。用少量稀盐酸和水溶解，再用氨水调至中性，过滤，水洗，干燥得2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)。--所述的(8)→(7)以及(8)→(1)的过程中，以巯基吡啶或羟基吡啶或酚为保护剂，防止芳环上的溴在强碱条件下发生被羟基取代的亲核取代反应。--所述的(5)→(1)的过程中，(5)与碳酸胍的反应须以巯基吡啶或羟基吡啶或酚为保护剂，防止芳环上的溴在碱性条件下被羟基所取代。--所述的保护剂为4-巯基吡啶，4-羟基吡啶，2-甲基-3-羟基吡啶-4-酮，2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮，1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮，1-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮，1，2-二乙基-3-羟基吡啶-4-酮，麦芽酚，乙基麦芽酚。下面通过实施例对本专利技术作进一步详述图1是2-氨基喹唑啉酮类化合物的老式合成路线2是本专利技术的四种合成工艺路线3是本专利技术巯基吡啶等作保护剂合成化合物(7)的路线图(8)→(7)在图1、图2、图3中，1为2-氨基喹唑啉酮类化合物；2为4-溴-5-甲基靛红；3为5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸；4为2，6-二甲基-5-溴-1H-苯并噁嗪-4-酮；5为5-溴-6-甲基-1H-苯并噁嗪-2，4-二酮；6为5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸甲酯；7为2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮；8为2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮；9为2-氨基-5-羟基-3、4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮。图4是2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)二盐酸盐的单晶X-衍射光谱图。实施例解熔点用X4型显微熔点测定仪测定(温度未校正)；IR用NICOLETFT-IR红外光谱仪(KBr压片)；1HNMR用JOEL FX90Q核磁共振光谱仪和VarianunityINOVA 500NB核磁共振光谱仪(DMSO为溶剂，TMS为内标)；质谱用HP 5988A GC/MS联用仪(EI)和VG ZAB-HS质谱仪(FAB)。单晶X-衍射光谱分析用Siemens P4衍射仪(石墨单色器MoKα(λ＝0.71073)辐射，ω扫描模式，296K)。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用活化的3A分子筛干燥。实施例15-溴-6-甲基-1H-苯并噁嗪-2，4-二酮(5)的合成4-溴-5-甲基靛红9.6g(0.04mo1)悬浮于40ml冰乙酸中，加0.3ml浓硫酸。搅拌下滴加新制备的过氧乙酸溶液(由8ml乙酸酐与9ml 30％H2O2反应制得)。滴完后，于60-70℃搅拌反应4h。抽滤，分别以水、5％NaHCO3、水洗涤，干燥。以无水乙醇重结晶，得6.5g(收率70％)。m.p.270-3℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.38(3H，s，-CH3)，7.05(1H，d，H-7)，7.65(1H，d，H-8)，11.75(1H，s，-NH)ppm；MS(m/z，％)255(18.8)、257(18.8)，239(4)、241(4)，211(67)、213(67)，184(20.8)、186(20.8)，133(8.3)，104(20.8)，77(27.1)，44(100)。实施例22-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)的合成(5→7)40g(0.16mol)5溶于400ml DMF中，加碳酸胍42.8g(0.23mol)。加热回流24h。冷至室温后补加7g碳酸胍。再回流6h。减压蒸去约200mlDMF，加水800ml。析出大量土灰色固体。抽滤，水洗，小量乙醇洗，干燥。得30g。以DMSO/水重结晶得黄褐色固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺，其特征是按甲路线的以下步骤由化合物（２）→（５）→（７）→（１）：取４－溴－５－甲基靛红（２）悬浮于冰乙酸中，加少许浓硫酸，搅拌下滴加新制备的过氧乙酸溶液，于６０－７０℃搅拌反应２－６小时，抽滤，分别以水、５％ＮａＨＣＯ↓［３］、水洗涤，干燥，以无水乙醇重结晶，得５－溴－６－甲基－１Ｈ－苯并［ｄ］［１，３］＊嗪－２，４－二酮（５），然后（５）溶于ＤＭＦ中，加碳酸胍，加热回流１０－３０小时，必要时补加碳酸胍，再回流６小时，减压蒸去ＤＭＦ，加水析出土灰色固体，抽滤，水洗，小量乙醇洗，干燥，以ＤＭＳＯ／水重结晶得２－氨基－５－溴－３，４－二氢－６－甲基喹唑啉－４－酮（７），化合物（７），４－巯基吡啶，Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］，ＣｕＢｒ，Ｃｕ↓［２］Ｏ于乙二醇中，搅拌下回流１－１０小时，冷至室温，抽滤，滤液倾入到水中，加盐酸调ｐＨ＝７，抽滤，水洗，干燥，固体物加Ｈ↓［２］Ｓ／甲醇饱和溶液，搅拌１小时，过滤，蒸去甲醇，用少量酸和水溶解，调至中性，制得２－氨基－３，４－二氢－６－甲基－５－（４－吡啶巯基）喹唑啉－４－酮（１）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫民，张嘉杰，万山河，吴曙光，
申请(专利权)人：中国人民解放军第一军医大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]