局部抗感染制剂制造技术

一种治疗皮肤或伤口感染的方法，包括在有需要的病人的感染部位敷用有效量的药学上可接受的用于局部敷用的载体上包含溶葡萄球菌素和／或一种或多种羊毛硫抗生素的局部组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
细菌性皮肤和伤口感染是一个重大的问题，尤其是在公共场合，如医院、疗养院、学校(尤其是运动员更衣室)和医务室。高风险个体包括婴儿、老人、接受住院或者门诊侵袭性治疗的人(基本上包括离开医院前的任何病人)、患有各种易导致皮肤感染的疾病(包括存在外来物体、免疫减弱、免疫抑制)的人、恢复期病人和需要经常住院的慢性病人。在非人类病人中，有危险的个体包括动物园的动物、畜群和近距离饲养的动物(例如养在兽舍中的动物和厩养动物)，包括但是不限于猪、牛、绵羊、山羊等。这些个体处于皮肤或伤口上的感染蔓延到其他器官系统中或者以另外的形式损伤其它器官系统的高风险中。此外，耐复合药物病原体菌株的出现增加了这种担心，需要及时地阻断和治疗这种感染。仅仅在美国，每年就有大约14,000人感染并死于在医院获得的耐药微生物感染(这种感染经常是从皮肤或伤口感染开始的)。在全球，多达60％的医院获得性感染(hospital-acquired infection)是由于耐药微生物引起的。感染源经常是个体自身的皮肤菌群，或者是公共场合中其它个体的皮肤菌群。因此，如果进行适当的局部预防性治疗以便对那些进入曾出现感染情况的公共场合的人的皮肤菌群进行去移殖(decolonize)，就能明显降低感染的发病率。期望一旦确定去移殖配方(decolonizingformulation)，其对于治疗伤口和皮肤感染也有效。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是在原发和继发性皮肤感染中最频繁遇到的病原体。在清除这些感染方面，例如莫匹罗星膏和新霉素之类的局部抗生素经常无效，而越来越流行的耐复合药物细菌进一步降低了传统抗生素的有效性。金黄色葡萄球菌是高度致命的人类病原体。其是范围由局部皮肤感染到危及生命的菌血症和生命器官感染的多种人类疾病的诱因。如果不果不迅速控制，金黄色葡萄球菌能够迅速地从初始感染部位蔓延到其它器官。虽然感染的焦点可能是不明显的，特别易受感染的器官包括心脏瓣膜、肾、肺、骨、脑脊膜和烧伤病人的皮肤。铜绿假单胞菌是在原发和继发性皮肤感染中最经常遇到的病原体之一。感染通常来自被污染的水和溶液。感染的类型包括“游泳耳(swimmer’s ear)”(被污染的池水)，眼睛(接触晶状体的溶液)，儿童的骨髓炎(铁钉刺穿运动鞋)，以及医院内的呼吸道、泌尿和伤口(尤其是烧伤)感染。溶葡萄球菌素是最初由模仿葡萄球菌(原来称为S.staphylolyticus)中鉴别出的有效抗菌剂。溶葡萄球菌素是一种细菌性肽链内切酶，能够分解葡萄球菌的细胞壁中特有的交联多聚甘氨酸桥，因此对葡萄球菌是高度致命的。用单一多肽链表达，溶葡萄球菌素的分子量大约为27kDa。金黄色葡萄球菌(一种凝固酶阳性的葡萄球菌)的细胞壁桥，含有高比例的甘氨酸，因此溶葡萄球菌素对于溶解金黄色葡萄球菌特别有效。还证实了溶葡萄球菌素具有溶解表皮葡萄球菌和其它葡萄球菌菌株的能力。Climo等人的美国专利第6,028,051号公开了一种治疗葡萄球菌疾病的方法。治疗中每千克体重使用至少50毫克的溶葡萄球菌素，优选100毫克。相对高剂量的溶葡萄球菌素能够以单一剂量进行治疗或者以多剂量进行治疗。可以单独使用溶葡萄球菌素或者与另外的抗菌剂联用。该“051”号专利还公开了溶葡萄球菌素基因的克隆和测序为性质与野生型溶葡萄球菌素相似或者不同的溶葡萄球菌素的变种形式的分离提供了可能。O’Callaghan的美国专利第6,315,996号公开了使用溶葡萄球菌素作为有效抗生素对葡萄球菌角膜感染进行局部治疗的方法。Blackburn等人的美国专利第5,760,026号公开了使用溶葡萄球菌素拭抹以消除和治疗葡萄球菌感染的方法，包括通过乳房注入剂治疗乳腺炎。该方法可用于奶牛。羊毛硫抗生素(lantibiotic)是成孔羊毛硫氨酸(pore-forminglanthionines)，其与螯合剂或非离子表面活性剂联用对革兰氏阳性有机体和革兰氏阴性有机体均显示出有效的杀菌活性。羊毛硫抗生素是由细菌产生的一组抗菌肽，其特征在于翻译后的修饰导致丝氨酸和苏氨酸残基脱水并且导致在肽链上形成羊毛硫氨酸环的分子内硫醚桥结构(羊毛硫氨酸和β-甲基羊毛硫氨酸)形成。羊毛硫抗生素作为食品防腐剂的天然效用已经被人们在发酵产品中使用了几个世纪了，例如酸奶、干酪、泡菜、发酵鱼等。2.5wt％的羊毛硫抗生素NisaplinTM制剂已经作为工业食品防腐剂在世界范围内销售了50年以上。乳酸链球菌肽(nisin)是最有特色和最广泛使用的羊毛硫抗生素。其是通过特定的乳酸菌(原来称为乳酸链球菌(Streptococcus lactis))菌株生产的具有5个羊毛硫氨酸环结构的32个氨基酸的3.4kDa阳离子肽。乳酸链球菌肽的杀菌活性与硫醚桥所产生的环以及脱氢残基有关。乳酸链球菌肽对于革兰氏阳性菌具有广谱杀菌性，相信这归因于以下的至少四种作用方式的结合(i)在膜上形成允许电解质和小代谢物通过的孔，破坏细胞的渗透压调节和能量代谢；(ii)阻止用于细胞壁构造的有效肽聚糖装配，以至于使细菌细胞不能为了进行分裂和繁殖而装配新鲜细胞壁结构；以及(iii)与产芽孢细菌的芽孢外壳相互作用以便阻止发芽过程的完成。前述各项均独立地导致细胞死亡。虽然单独的乳酸链球菌肽的杀菌活性限于革兰氏阳性有机体，乳酸链球菌肽与例如EDTA的鳌合剂或例如吐温20的非离子表面活性剂联用显示出对以大肠杆菌为代表的革兰氏阴性有机体的有效杀菌活性。乳酸链球菌肽杀菌迅速，对于给定目标有机体其最小杀菌浓度(MBC)值通常与最小抑制浓度(MIC)相等或是其两倍。美国专利第5,691,301号和5,753,614号公开了当与螯合剂联用时对于革兰氏阴性菌具有广谱杀菌活性的乳酸链球菌肽和其它羊毛硫抗生素。美国专利第5,762,948号公开了乳酸链球菌肽和其它羊毛硫抗生素在奶牛乳腺炎预防中的用途。美国专利第5,804,549号公开了乳酸链球菌肽在治疗螺旋状弯曲杆菌胃肠感染中的用途。美国专利第5,866,539号和5,910,479号公开了对葡萄球菌属、链球菌属和肠球菌属细菌具有杀菌活性的肠胃外给药和皮下给药的乳酸链球菌肽和其它羊毛硫抗生素的制剂。美国专利第5,985,823号公开了乳酸链球菌肽和其它羊毛硫抗生素在治疗难辨梭状芽孢杆菌结肠感染中的用途。由于皮肤菌群之间脆弱的平衡，对皮肤进行去移殖以预防感染和对皮肤和伤口感染的现有病症进行治疗仍然特别具有挑战性。如果这一平衡受到干扰，皮肤菌群的病原体将不成比例地以耐药形式再度出现，例如，用对病原体缺乏有效性的制剂进行治疗，特别是如果这种制剂对于非病原体更加有效。已经证实，在过去已系统地显示出希望或在体外试验中抗病原体的很多小分子抗生素，当其被配制用于皮肤局部敷用时不适合去移殖或对皮肤或伤口感染进行治疗。仍然需要能够对皮肤进行去移殖以防止病原体感染并且能够对皮肤和伤口感染的现有病症进行治疗的有效局部制剂。
技术实现思路
本专利技术满足了这种需要。现在已经发现可以由溶葡萄球菌素和例如乳酸链球菌肽的羊毛硫抗生素制备局部制剂，该局部制剂在皮肤病感染和伤口感染的治疗中是有效的，同时不会将皮肤菌群的非病原体和病原体种群间的平衡扰乱到引起耐药病原体菌株出现的程度。适于进行治疗的感染伤口包括但不限于感染的皮肤擦伤、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·威尔士，A·沙，J·J·蒙德，
申请(专利权)人：百敖新纳斯有限公司，
类型：发明
国别省市：