【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及大环嘧啶衍生物、其制备方法以及含有其作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物。
技术介绍
1、神经退行性疾病是一种随着年龄增长而发生的脑部疾病，已知是由环境和遗传因素的积累引起的。这是一种疾病的总称，由于中枢神经系统中的神经细胞逐渐和稳定地死亡而发生退行性变化，从而引起各种症状，其特征是神经结构和功能的丧失，包括细胞损伤和记忆障碍。
2、代表性的例子包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、皮克病、肌萎缩侧索硬化、朊病毒病、运动神经元病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、克雅氏病、酒精相关痴呆等。
3、帕金森病是与阿尔茨海默病一起具有代表性的神经退行性疾病之一，是由于脑干黑质中多巴胺能神经元的缺失而导致神经递质多巴胺缺乏所致。结果，在神经细胞内形成被称为路易体的蛋白质聚集体，引起弯腰姿势、震颤、僵硬、不稳定等运动功能障碍，以及抑郁、焦虑、睡眠障碍等精神症状。
4、帕金森病的病因尚不清楚，但这被认为是由多种因素共同引起的，包括环境因素、遗传因素、衰老、线粒体功能障碍和处理不必要蛋白质的能力异常。大多数帕金森病是偶发性的，但已知5～10％是由基因突变引起的遗传性疾病，已知致病基因为parkin、pink1、dj-1、α-突触核蛋白和lrrk2(富含亮氨酸的重复激酶2)。
5、其中，lrrk2基因中的g2019s突变是最常出现的显性遗传类型，lrrk2是属于富含亮氨酸重复激酶家族的蛋白质，由2527个具有高度种间相似性的氨基酸序列组成，在一个蛋白质中同时具有gtp
6、据报道，lrrk2在大脑皮层、黑质、纹状体、海马和小脑的多巴胺能神经元中高度表达，这与帕金森病发病有关，并且已知lrrk2活性增加影响帕金森病的发作和进展。已经证实，当正常lrrk2在神经元中过表达时诱导细胞凋亡，在lrrk2过度活跃突变动物中已经报道了多巴胺能神经元凋亡、路易体和类似于帕金森病症状的运动障碍，在lrrk2敲除动物的情况下，已经观察到脑中与帕金森病密切相关的神经突生长抑制和年龄依赖性α-突触核蛋白增加，因此在动物模型中已经证实了通过lrrk2抑制来治疗帕金森病的可能性。此外，已知lrrk2与阿尔茨海默病相关的轻度认知障碍的传递有关，因此有效调节lrrk2活性的化合物和组合物可提供用于神经退行性疾病等的治疗效果。因此，选择性抑制lrrk2活性可能是开发治疗疾病的新药的有用靶点。
7、除了上述神经退行性疾病之外，作为抑制癌细胞增殖和促进细胞凋亡的机制，通过lrrk2抑制的抗癌活性正在各种癌症类型中研究。特别地，据报道lrrk2在肾癌、甲状腺癌和肝癌组织中过表达，并且已知当lrrk2由于lrrk2突变发生(特别是g2019s型)而过度激活时，乳腺癌的风险增加。此外，报道了一项研究结果，在国内脑癌患者组织中lrrk2过表达的患者生存期显著缩短。在这方面，boronoi最近获得了进入lrrk2抑制剂作为脑癌治疗药物1期临床试验的批准。因此，选择性抑制lrrk2活性可能是广泛的新药开发的靶点，不仅用于治疗神经退行性疾病，还用于抗癌治疗。
8、同时，在涉及含有嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗神经退行性疾病的组合物的现有技术文献中，公开了嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑作为用于治疗神经退行性疾病的lrrk2抑制剂(专利文献，韩国专利公开号no.10-2019-0018676)。然而，以前没有报道提及如本专利技术的式1的嘧啶衍生物和衍生物的lrrk2抑制活性以及由此治疗神经变性疾病的可能性。
9、因此，本专利技术人在研究lrrk2衍生物的过程中，确认了本专利技术的式1等大环嘧啶衍生物具有优异的lrrk2抑制活性效果，并且高效地通过血脑屏障(bbb)，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术的一方面是提供一种新的大环嘧啶衍生物。
3、本专利技术的另一方面是提供一种用于预防或治疗神经退行性疾病的新型药物组合物。
4、本专利技术的另一方面是提供一种用于预防或缓解神经退行性疾病的新型保健功能性食品。
5、技术方案
6、为此，
7、本专利技术提供由式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。
8、[式1]
9、
10、在式1中，
11、a是o或n(r2)，
12、r1是氢、卤素或未取代或被卤素取代的c1-10烷基；
13、r2和r3各自独立地为氢或未取代的c1-10烷基；
14、p为0至3；
15、r4独立地选自氢、卤素、c1-10烷基或or4a，其中r4a是氢、未取代或卤素取代的c1-10烷基、c3-7环烷基或3-7元杂环烷基；和
16、n为1至5。
17、另一方面，本专利技术提供一种制备式1化合物的方法，如反应式1所示，包括：
18、通过环化由式1a表示的化合物来制备由式1表示的化合物。
19、[反应式1]
20、
21、在反应式1中，
22、a、r1、r3、r4、p和n如式1中所定义。
23、另一方面，本专利技术提供一种用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物，其含有本文所述的由式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
24、另一方面，本专利技术提供一种用于预防或缓解神经退行性疾病的健康功能性食品，其含有本文所述的式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
25、有益效果
26、根据本专利技术的大环嘧啶衍生物具有优异的lrrk2抑制活性，并且能高效地通过血脑屏障(bbb)，使得大环嘧啶衍生物可以有效地用作用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物。
27、实施本专利技术的方式
28、以下，对本专利技术进行详细说明。
29、同时，本专利技术的实施例可以以各种其他形式修改，并且本专利技术的范围不限于以下描述的实施例。此外，提供本专利技术的实施例是为了向具有相关
的一般知识的人更完整地解释本专利技术。
30、此外，在整个说明书中，术语“包括”某一组分并不排除其他组分，而是意味着可以进一步包括其他组分，除非特别相反的具体陈述。
31、除非另有说明，否则术语“亚烷基”或“烷基”包括直链或支链饱和烃残基。例如，“c1-6烷基”是指具有1至6个碳骨架的烷基。具体地，c1-6烷基可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、仲戊基、新戊基、己基等。“烯基”包括在“烷基”烃链中含有一个或多个1-5个碳-碳双键的一些不饱和烃残基。
32、术语“环烷基”包括环化的完全饱和烃残基，并且“3至7元环烷基”意指环中具有3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。除非另有说明，否本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.由式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物是选自以下化合物组中的一种：
7.一种用于制备由式1表示的化合物的方法，包括如以下反应式1所示，通过环化由式1A表示的化合物来制备由式1表示的化合物：
8.一种用于预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1的式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、肌萎缩性侧索硬化症、
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物抑制LRRK2(富含亮氨酸重复激酶2)活性。
11.一种用于预防或缓解神经退行性疾病的保健功能食品，包含作为活性成分的权利要求1的式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.由式1表示的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物是选自以下化合物组中的一种：
7.一种用于制备由式1表示的化合物的方法，包括如以下反应式1所示，通过环化由式1a表示的化合物来制...
【专利技术属性】
技术研发人员：朴黄叙，申昊喆，芮仁海，李揆焕，韩松熙，俞炳训，徐知延，许栽景，
申请(专利权)人：丸仁制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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