【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物合成，尤其涉及一种3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐和(s)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法。专利技术背景3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷是一种重要的中间体化合物。文献journal oforganic chemistry,2019,第16105-16115页(10.1021/acs.joc.9b02596)公开了如图2所示的合成路线，指出了在比利时ucb pharma gmbh的专利wo2013/53725中使用昂贵的3,3,3-三氟丙醛为原材料的制备方法的缺点，并提出了一种使用吡咯烷-3-甲酸为原材料和四氟化硫为氟化试剂的制备方法。然而，在该方法中使用的氟化试剂四氟化硫是一种有毒气体，具有-121.5℃--120.5℃(文献)的熔点、-40.4℃(文献)的沸点、140psi(21℃)的压力。因此，在使用此类试剂的过程中需要超低温的四氟乙烯容器，这限制了该方法的扩大应用。
技术介绍
技术实现思路
1、本专利技术公开了一种3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括：使n-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应以获得3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-n-苄基吡咯；将3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-n-苄基吡咯溶解于甲醇中，并在催化剂和氢气存在下进行取代反应以获得3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮；使3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮与硼烷进行反应，并且然后将甲醇加入反应混合物中进一步反应以获得3-(2,
2、
3、本专利技术公开了一种(s)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其包括：使r-萘基乙胺与4-氯丁酰氯进行反应以获得产物1，使产物1与三氟乙酸酐反应以获得到产物2，将产物2溶解于甲醇中，并在催化剂和氢气存在下进行取代反应以获得产物3，使产物3与硼烷进行反应，并将甲醇加入反应混合物中进一步反应以获得产物4，并将产物4溶解于甲醇中，并在催化剂和氢气存在下进行反应以获得(s)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐。通过限定制备方法中的具体流程和参数，以高收率和高纯度获得(s)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐。
4、
5、本专利技术的目的是提供3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，该方法使用易得的原材料并且生产具有高纯度和高收率的产物。
6、为了实现本专利技术的上述目的，采用以下技术方案：
7、本专利技术的第一方面提供了一种3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
8、(a)使n-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应以获得3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-n-苄基吡咯；
9、(b)将3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-n-苄基吡咯溶解于甲醇中，并在催化剂和氢气存在下进行取代反应以获得3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮；
10、(c)使3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮与硼烷进行反应，并将甲醇加入反应混合物中进一步反应以获得3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷；以及
11、(d)将3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷溶解于甲醇中，并在催化剂和氢气的存在下进行反应，在所述反应后过滤反应混合物，收集滤液，向滤液中加入氯化氢的二噁烷溶液，并浓缩溶剂以获得粗产物，然后将粗产物溶解于水中，用乙酸乙酯进行萃取，并冷冻干燥水相以获得3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐。
12、优选地，在步骤(a)中，使n-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：
13、将n-苄基吡咯烷酮溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，并冷却混合物至3-8℃，然后依次加入三氟乙酸酐和三氯化铝反应。
14、优选地，在步骤(a)中，n-苄基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1-20):(1-4):(1-3)；并且
15、反应温度为55-65℃，并且反应时间为12-40小时。
16、优选地，步骤(a)进一步包括对反应后获得的混合物进行萃取和柱色谱，其中萃取所用的溶剂为乙酸乙酯，并且柱色谱所用的展开剂为pe和ea，其体积比为10:1。
17、优选地，在步骤(b)中，3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-n-苄基吡咯、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
18、催化剂为10％ pd/c。
19、优选地，在步骤(b)中，取代反应的条件如下：
20、反应温度为室温，并且反应时间为10-15小时；
21、优选地，步骤(b)进一步包括：将反应后获得的混合物进行过滤，收集滤液，浓缩滤液，然后用乙酸乙酯进行萃取2-4次，并且然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩溶剂，以获得3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮。
22、优选地，在步骤(c)中，使3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮与硼烷进行反应具体包括：
23、将3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮溶解于无水四氢呋喃中并冷却混合物至0-4℃，并且然后加入硼烷的四氢呋喃溶液进行反应，其中3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮、无水四氢呋喃和所述硼烷的四氢呋喃溶液的质量比为1:(1-20):(2-10)；所述硼烷的四氢呋喃溶液的浓度为0.8-1.2mol/l；反应温度为30-65℃，并且反应时间为3.5-4.5小时。
24、优选地，在步骤(c)中，将甲醇加入反应混合物中进一步反应具体包括：
25、反应混合物冷却后，加入体积为0.1-10倍反应混合物体积的甲醇淬灭，浓缩溶剂，并且然后加入体积为1-10倍反应混合物体积的甲醇进行反应，其中反应温度为65-75℃，并且反应时间为1-8小时；
26、优选地，步骤(c)进一步包括：将反应后获得的混合物进行浓缩，然后将其溶解于盐酸水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，弃去有机相，调节水相至碱性，并用乙酸乙酯再进行萃取2-4次，然后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩溶剂，以获得3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷；其中，盐酸水溶液的浓度为3-5mol/l。
27、优选地，在步骤(d)中，3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷、甲醇和催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
28、催化剂为10％ pd/c。
29、优选地，在步骤(d)中，反应条本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(a)中，使N-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中在所述步骤(a)中，N-苄基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1-20):(1-4):(1-3)；并且
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述步骤(a)进一步包括对所述反应后获得的混合物进行萃取和柱色谱，其中所述萃取所用的溶剂为乙酸乙酯，并且所述柱色谱所用的展开剂为PE和EA，其体积比为10:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(b)中，3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-N-苄基吡咯、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(b)中，所述取代反应的条件如下：
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(c)中，使3-(2,2,2-三氟乙基)-N
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(c)中，将甲醇加入反应混合物中进一步反应具体包括：
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(d)中，3-(2,2,2-三氟乙基)-N-苄基吡咯烷、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(d)中，反应条件如下：反应温度为室温并且反应时间为10-30小时；以及
11.一种(S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中在所述步骤(b)中，使N-(R)-(1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中在所述步骤(b)中，N-(R)-(1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1-20):(1-4):(0.3-3)；并且
14.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述步骤(b)进一步包括对所述反应后获得的混合物进行萃取和柱色谱，其中所述萃取所用的溶剂为乙酸乙酯，并且所述柱色谱所用的展开剂为PE和EA，其体积比为10:1。
15.根据权利要求11所述的制备方法，其中在所述步骤(c)中，3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷酮、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-50):(0.1-1)；并且
16.根据权利要求11所述的制备方法，其中在所述步骤(c)中，所述取代反应的条件如下：
17.根据权利要求11所述的制备方法，其中在所述步骤(d)中，使(S)-3-(2,2,2-三氟乙基)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷酮与硼烷进行反应具体包括：
18.根据权利要求11所述的制备方法，其中，在所述步骤(d)中，将甲醇加入反应混合物中进一步反应具体包括：
19.根据权利要求11所述的制备方法，其中在所述步骤(e)中，(S)-3-(2,2,2-三氟乙基)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
20.根据权利要求11所述的制备方法，其中在所述步骤(e)中，反应条件如下：反应温度为室温并且反应时间为10-30小时；以及
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(a)中，使n-苄基吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中在所述步骤(a)中，n-苄基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1-20):(1-4):(1-3)；并且
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述步骤(a)进一步包括对所述反应后获得的混合物进行萃取和柱色谱，其中所述萃取所用的溶剂为乙酸乙酯，并且所述柱色谱所用的展开剂为pe和ea，其体积比为10:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(b)中，3-(1-氯-2,2,2-三氟乙叉基)-n-苄基吡咯、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(b)中，所述取代反应的条件如下：
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(c)中，使3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷酮与硼烷进行反应具体包括：
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(c)中，将甲醇加入反应混合物中进一步反应具体包括：
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(d)中，3-(2,2,2-三氟乙基)-n-苄基吡咯烷、甲醇和所述催化剂的质量比为1:(1-20):(0.01-0.50)；并且
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中在所述步骤(d)中，反应条件如下：反应温度为室温并且反应时间为10-30小时；以及
11.一种(s)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
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【专利技术属性】
技术研发人员：张官军，帅宝奎，单玉庆，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：
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