【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于肿瘤靶向治疗药物领域，具体涉及一类哌嗪酰胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、已有大量研究证明信号转导和转录激活因子3(signal transducer andactivators oftranscriptions3，stat3)的过表达和异常活化与多种实体瘤和血液系统肿瘤的发生发展和不良预后密切相关。在正常情况下，stat3以无活性的单体形式存在于胞浆中，并存在严格的负反馈调控机制。当stat3的负反馈调控机制异常或基因突变，可以导致stat3酪氨酸705和丝氨酸727位点的磷酸化水平持续升高。活化的stat3单体能够通过sh2结构域形成同源二聚体或异源二聚体进入细胞核，通过dna结合域结合到特定的基因启动子序列上，启动下游基因的转录和蛋白表达，其中包括与线粒体凋亡相关的bcl-2蛋白家族的bcl-2和bcl-xl，以及与细胞周期调控相关的c-myc等一系列抗凋亡因子的表达。在stat3持续活化的动物移植瘤模型或体外培养的肿瘤细胞系中，通过基因敲降stat3蛋白或应用小分子化合物抑制stat3的活化，可以有效的抑制肿瘤细胞的生长，并诱导肿瘤细胞的调亡和减少肿瘤的转移。stat3已成为肿瘤治疗热门靶点。尽管目前国内外已有一些针对stat3的抑制剂如bbi608、tti101和wp1066等已进入肿瘤患者的临床测试，但还没有直接靶向stat3的抑制剂成功上市。
2、为了开发stat3靶向抗肿瘤药物，本申请近期合成了一类具有全新结构式的萘基脲-哌嗪类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够
3、本专利技术旨在揭示一类新型哌嗪酰胺衍生物的抗肿瘤作用及其潜在药理机制，以及此类化合物在淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌临床治疗的潜在应用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一类哌嗪酰胺衍生物及其制备方法和应用。
2、基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：
3、一类哌嗪酰胺衍生物，结构式如通式i所示：
4、
5、式i，其中，n＝1、2、3、4、5……10，r1选自
6、上述的哌嗪酰胺衍生物，具体为如下结构的化合物：
7、
8、上述的哌嗪酰胺衍生物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
9、上述哌嗪酰胺衍生物的制备方法，合成路线如下：
10、
11、具体制备过程如下：
12、(1)将化合物1和t-buok溶于四氢呋喃中，搅拌均匀后，加入化合物2，搅拌下室温反应完全；将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗，有机相旋干柱层析，得到化合物3；
13、(2)将化合物3、化合物4和碳酸钾溶于dmf中，室温搅拌反应完全；将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相干燥旋干柱层析，得到化合物5；
14、(3)将化合物5溶于乙醇和饱和氯化铵水溶液的混合溶液中，45～55℃加入fe粉，并在该温度下搅拌反应完全；将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗，滤液加水萃取分液，收集有机相，旋干柱层析，得到化合物6；
15、(4)将三光气溶于二氯甲烷中，-5～5℃度下加入化合物6和diea，反应0.5h～1h后加入化合物7，室温搅拌反应完全；将反应液直接旋干拌样柱层析，得到式i所示化合物。
16、优选地，步骤(1)中，化合物1、化合物2和t-buok的摩尔比为1:1:1；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾的摩尔比为1:1:1；步骤(3)中，化合物5和fe粉的摩尔比为1:5，乙醇和饱和氯化铵水溶液的体积比为2:1；步骤(4)中，三光气、化合物6、diea和化合物7的摩尔比为1:3:3:3。
17、上述的哌嗪酰胺衍生物及其生物学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物为治疗stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物。
18、进一步地，所述治疗stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病癌等血液科肿瘤的药物。
19、进一步地，所述治疗stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌以及前列腺癌等实体瘤的药物。
20、进一步地，所述治疗stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗视网膜母细胞瘤和脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤的药物。
21、进一步地，所述治疗stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗银屑病、风湿性关节炎以及肺部纤维化等自体免疫性疾病。
22、本专利技术的另一目的是提供一类具有靶向抗肿瘤活性的小分子化合物。
23、所述肿瘤具体可为stat3高表达或组成型活化的肿瘤，包括但不限于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等。
24、具体的说，本专利技术合成了一类具有全新结构的哌嗪酰胺类化合物rd240401,rd240402,rd240403,rd240404,rd240405,rd240406,rd240407,rd240408,rd240409,rd240410和rd240411。通过cck法检测此类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用，并通过免疫印迹法证明其对stat3信号转导的抑制作用。
25、结果表明，本专利技术的化合物rd240401,rd240402,rd240403,rd240404,rd240405,rd240406,rd240407,rd240408,rd240409,rd240410和rd240411可以有效抑制淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌细胞的增殖。
26、总之，本专利技术提供了一种新的哌嗪酰胺类化合物以及它的衍生物在肿瘤治疗上的用途和潜在分子机制。
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1.一类哌嗪酰胺衍生物，其特征在于，结构式如通式I所示：
2.根据权利要求1所述的哌嗪酰胺衍生物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
3.权利要求1或2所述的哌嗪酰胺衍生物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
4.权利要求1或2所述哌嗪酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
5.根据权利要求4所述哌嗪酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、化合物2和t-BuOK的摩尔比为1:1:1；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾的摩尔比为1:1:1；步骤(3)中，化合物5和Fe粉的摩尔比为1:5，乙醇和饱和氯化铵水溶液的体积比为2:1；步骤(4)中，三光气、化合物6、DIEA和化合物7的摩尔比为1:3:3:3。
6.权利要求1至3任一项所述的哌嗪酰胺衍生物及其生物学可接受的盐在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物为治疗STAT3细胞信号传导异常
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述治疗STAT3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗血液系统肿瘤的药物，所述血液系统肿瘤是指淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述治疗STAT3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗实体瘤的药物，所述实体瘤是指乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌以及前列腺癌。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述治疗STAT3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗中枢神经系统肿瘤的药物，所述中枢神经系统肿瘤是指视网膜母细胞瘤和脑胶质瘤。
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述治疗STAT3细胞信号传导异常相关疾病的药物为治疗自体免疫性疾病的药物，所述自体免疫性疾病是指银屑病、风湿性关节炎以及肺部纤维化。
...【技术特征摘要】
1.一类哌嗪酰胺衍生物，其特征在于，结构式如通式i所示：
2.根据权利要求1所述的哌嗪酰胺衍生物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
3.权利要求1或2所述的哌嗪酰胺衍生物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
4.权利要求1或2所述哌嗪酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
5.根据权利要求4所述哌嗪酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、化合物2和t-buok的摩尔比为1:1:1；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾的摩尔比为1:1:1；步骤(3)中，化合物5和fe粉的摩尔比为1:5，乙醇和饱和氯化铵水溶液的体积比为2:1；步骤(4)中，三光气、化合物6、diea和化合物7的摩尔比为1:3:3:3。
6.权利要求1至3任一项所述的哌嗪...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐学军，杨玉坡，杨争艳，段超群，徐红运，傅凯，马建国，
申请(专利权)人：河南省锐达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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