【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及isrib在制备治疗血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物中的应用。
技术介绍
1、动脉粥样硬化是一种典型的血管衰老疾病，平滑肌细胞的增殖、迁移以及由收缩型向合成型的表型转化与动脉粥样硬化斑块破裂直接相关。动脉粥样硬化的诱因较为复杂，研究表明此病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致。临床上来说，受遗传因素、高血脂、高血糖或不良生活习惯(肥胖、少动等)影响而在动脉血管局部产生脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着是目前导致动脉粥样硬化出现的主因。动脉粥样硬化的形成过程包括3个步骤：①平滑肌细胞、单核细胞(可能包括淋巴细胞)的增生；②平滑肌细胞合成和分泌结缔组织成分，包括弹性纤维蛋白、胶原纤维蛋白和蛋白多糖；③脂质主要是游离胆固醇和胆固醇酯的积聚。虽然动脉粥样硬化多见于40岁以上的中老年人，但近年来发病年龄不断呈年轻化趋势发展，因此，在动脉粥样硬化早期(例如平滑肌细胞、单核细胞增生阶段)尽早干预有助于治疗效果的提升。
2、整合应激，包括未折叠蛋白响应(unfolded protein response，upr)、线粒体应激调控炎症激活、胆固醇调节级联反应、细胞凋亡等过程。当内质网生理功能受到干扰时，蛋白质折叠能力受阻导致未折叠或错误折叠蛋白质的积累，即未折叠蛋白响应。作为细胞的适应性反应，细胞将启动未折叠蛋白反应以恢复蛋白质折叠稳态。经典的未折叠蛋白反应通过i型内质网转膜蛋白激酶(inosital-requiring enzyme-1，ire1)、蛋白激酶样内质网激酶(protein kinase
3、isrib(综合应激反应抑制剂，integrated stress response inhibitor)可以有效逆转eif2磷酸化的作用。isrib通过与eif2的结合，在应激条件下依然维持eif2活性，促使细胞继续激活蛋白生产，以对抗细胞应激反应并帮助细胞恢复内稳态。实验证明，isrib的药物有助于恢复脑震荡小鼠的学习能力和记忆的减退(《small molecule cognitiveenhancer reverses age-related memory decline in mice》)。isrib也被认为是治疗阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病等多种衰老相关疾病的有效治疗手段。然而，isrib在治疗动脉粥样硬化这种典型的血管衰老病变中的应用价值尚未得到充分挖掘。
4、由于动脉粥样硬化以及其他血管衰老疾病成因的复杂化，现有技术中直接通过单一信号通路筛查得到的抑制剂对于动脉粥样硬化的治疗或预防效果并不可知，这也导致了虽然现有技术中对于动脉粥样硬化的研究方向较多，但能够直接对动脉斑块稳定性产生影响的小分子药物品类较少。
5、申请人凭借对细胞凋亡的丰富研发经验，通过对eif2磷酸化下游的多通路关键节点的分析发现了一条能够直接影响颈动脉、主动脉血管斑块，尤其是能够提升颈动脉、主动脉血管斑块的稳定性，通过对该途径的影响能够避免动脉血管斑块的各类性质特征向不稳定性的斑块的性质特征中转化而造成引发梗死的血栓。
6、此外，一方面由于对本领域技术人员的理解存在差异；另一方面由于申请人做出本专利技术时研究了大量文献和专利，但篇幅所限并未详细罗列所有的细节与内容，然而这绝非本专利技术不具备这些现有技术的特征，相反本专利技术已经具备现有技术的所有特征，而且申请人保留在
技术介绍
中增加相关现有技术之权利。
技术实现思路
1、在本申请中，基于isrib对整合应激的作用机制，本申请发现erk(细胞外调节蛋白激酶，extracellular regulated protein kinases)途径的与血管衰老作用机制相关的可介导途径。本申请基于该发现公开了isrib作为抑制剂于血管衰老和动脉粥样硬化中的用途。
2、本申请一方面涉及一种isrib在制备治疗血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物中的应用。
3、根据一种优选实施方式，药物用于治疗erk介导的血管衰老疾病或动脉粥样硬化。
4、本申请另一方面涉及一种isrib在制备治疗erk介导的血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物中的应用。
5、本申请另一方面涉及一种isrib在制备治疗erk介导的疾病的药物中的应用。
6、根据一种优选实施方式，治疗动脉粥样硬化包含降低血管斑块脂质含量和降低血管斑块稳定性。
7、根据一种优选实施方式，药物用于胆固醇合成和转运异常引起的纤维斑块期/粥样斑块期/继发性改变期的动脉粥样硬化。动脉粥样硬化等血管疾病产生的初始阶段往往是血管内不同组织的细胞的衰老、凋亡所引起的，并在机体环境进一步恶劣时加重(例如动脉粥样硬化的病发过程为血管细胞的增生、凋亡，而后包含脂质的异物质的聚集)。本申请通过对isrib介导的动脉粥样硬化模型进行细胞和动物实验的多维度验证，发现isrib在作用于血脂高的患者时依然能够达到良好的对血管斑块发展的抑制效果。优选地，药物用于控制纤维斑块期、粥样斑块期、继发性改变期的动脉粥样硬化进展。
8、根据一种优选实施方式，药物下调erk的活性以阻断平滑肌细胞衰老分子的表达。
9、根据一种优选实施方式，药物用于皮下注射、静脉注射、肌肉注射或口服。在药物作为水溶液注射剂时，与isrib作为主效成分混合的药学上可接受的载体一般包括等渗剂和缓冲液，以及必要的乳化剂(如：吐温80、pluronic和poloxamer等)、增溶剂和抑菌剂等。此外，还包括含有药学上可接受的其它药用辅料，如：抗氧剂、ph调节剂和止痛剂等。
10、本申请另一方面涉及一种用于血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物组合物。药物组合物的主要活性成分为isrib。具体地，isrib与药学上可接受的载体相混合，用于制成预防和治疗动脉粥样硬化的药物。优选地，药学上可接受的载体包含但不限于等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与所述物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类药学上可接受的载体能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.ISRIB在制备治疗血管衰老疾病或代谢异常引起的动脉粥样硬化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化包含降低血管斑块脂质含量和降低血管斑块稳定性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于胆固醇合成和转运异常引起的纤维斑块期/粥样斑块期/继发性改变期的动脉粥样硬化。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物下调未折叠蛋白响应通路的活性以阻断平滑肌细胞衰老分子的表达。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物通过下调细胞外调节蛋白激酶的活性阻断平滑肌细胞衰老分子的表达。
6.ISRIB在制备治疗SREBP介导的血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物下调SREBP活性以阻断平滑肌细胞胆固醇沉积。
8.一种用于血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含ISRIB和药学上可接受的载体。
9.一种用于SR
10.ISRIB在制备用于降低血脂或减重的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.isrib在制备治疗血管衰老疾病或代谢异常引起的动脉粥样硬化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗动脉粥样硬化包含降低血管斑块脂质含量和降低血管斑块稳定性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于胆固醇合成和转运异常引起的纤维斑块期/粥样斑块期/继发性改变期的动脉粥样硬化。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物下调未折叠蛋白响应通路的活性以阻断平滑肌细胞衰老分子的表达。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗血管衰老疾病或动脉粥样硬化的药物通过下调细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：王韬，李文静，
申请(专利权)人：中国科学院自动化研究所，
类型：发明
国别省市：
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